Ein Überblick über das Risiko und den Schweregrad von COVID-19 bei Vitamin-D-Mangel
Linda L. Benskin^1,2*

Benskin LL. A Basic Review of the Preliminary Evidence That COVID-19 Risk and Severity Is Increased in Vitamin D Deficiency. Front Public Health [Internet]. 2020 Sep 10 [cited 2020 Sep 11];8:513. Available from: Frontiers in Public Health

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(Korrigierte Version. Ursprünglich veröffentlicht in Frontiers in Public Health. 10. September 2020; 8: 513.)

¹ Unabhängige Forscherin zur Verbesserung der Gesundheit in ländlichen Gebieten tropischer Entwicklungsländer, Austin, TX, USA
² Ferris Mfg. Corp., Hersteller von PolyMem®-Multifunktionsverbänden, Ft. Worth, TX, USA
^* Korrespondenz:
Linda L. Benskin
LindaBenskin@utexas.edu

Kurzfassung

Seitdem die Aufmerksamkeit der Welt auf die COVID-19-Pandemie gelenkt wurde, haben viele Forscher kurze Berichte zur Stützung der Hypothese verfasst, dass ein Vitamin-D-Mangel mit der Inzidenz und dem Schweregrad von COVID-19 verknüpft ist. Das, was alle Hauptrisikogruppen entschieden miteinander verbindet – nämlich der Vitamin-D-Mangel – wird möglicherweise wegen früherer übertriebener Behauptungen über den Nutzen von Vitamin D übersehen. Es ist jedoch dringend erforderlich, die Todesfälle von Covid 19, insbesondere bei Risikogruppen, zu verringern.

Schon früh berichteten Forscher über drei auffällige Muster. Erstens wird das angeborene Immunsystem durch Vitamin-D-Mangel beeinträchtigt, was die Betroffenen für Virusinfektionen wie COVID-19 anfällig macht. Ein Vitamin-D-Mangel erhöht auch die Aktivität des X-Chromosomal-gebundenen "Renin-Angiotensin"-Systems, wodurch Personen mit Vitamin-D-Mangel (besonders, Männer) anfälliger für den tödlichen "Zytokinsturm" (dramatische Überreaktion des Immunsystems) bei COVID-19 werden. Zweitens entsprechen die Gruppen mit dem höchsten Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf den Gruppen mit dem höchsten Risiko für einen großen Vitamin-D-Mangel. Dazu gehören ältere Leute, Männer, Volksgruppen, deren Haut von Natur aus reich an Melanin ist (wenn sie außerhalb der Tropen leben), Menschen, die aus kulturellen und gesundheitlichen Gründen die Sonne meiden, Menschen, die in Heimen leben, sehr übergewichtige Menschen und Personen, die an Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes leiden. Und drittens spiegelt das Muster der geographischen Verbreitung von COVID-19 einen stärkeren Vitamin-D-Mangel in der (betroffenen) Bevölkerung wider. Sowohl in den USA als auch weltweit verläuft die Sterblichkeitsrate von COVID-19 parallel zu der Rate des Vitamin-D-Mangels.

Um den Zusammenhang zu erforschen, wurde eine Literaturrecherche über PubMed, Google Scholar und RSMLDS durchgeführt, wobei gezielte Google-Recherchen zusätzliche Quellen lieferten. Obwohl randomisierte, kontrollierte Studienergebnisse wahrscheinlich irgendwann verfügbar sein werden, sind die aktuellen Korrelations- und Kausalstudien, die einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und COVID-19-Risiken belegen, bereits so überzeugend, dass sie Maßnahmen zur Behebung des Vitamin D Mangels unterstützen.

Die 141 Autorengruppen, die in erster Linie über biologische Plausibilität schrieben, erläuterten ausführlich, wie Vitamin-D-Mangel jeden Risikofaktor und jede Komplikation von COVID-19 erklären kann, stimmten aber darin überein, dass andere Faktoren zweifellos auch eine Rolle spielen. COVID-19 wurde mit dem Dengue-Fieber verglichen, bei dem tägliche orale Vitamin-D-Zugaben von 4000 IE über 10 Tage signifikant besser wirkten als 1000 IE um die Virusreplikation zu mindern und den für die Todesfälle verantwortlichen "Zytokinsturm" (eine Überreaktion des Immunsystems) zu regulieren. Unter den 47 ursprünglichen Forschungsstudien, die hier zusammengefasst sind, ergaben Diagrammübersichten, dass die Vitamin-D-Spiegel im Serum die COVID-19-Mortalitätsraten (16 Studien) und den COVID-19-Schweregrad linear vorhersagen (8 Studien). Zwei Kausalmodellierungsstudien und mehrere Varianzanalysen untermauerten die Hypothese, dass Vitamin-D-Mangel den Verlauf von COVID-19 ursächlich mitbestimmt und nicht nur zufällig gleichzeitig auftritt. Drei der vier Studien, deren Ergebnisse der Hypothese widersprachen, stützten sich auf widerlegte Annahmen.

Die Literaturübersicht ergab auch, dass die prophylaktische Korrektur eines möglichen Vitamin-D-Mangels während der COVID-19-Pandemie äußerst ungefährlich für die Patienten ist. Die weit verbreitete Empfehlung von 2000 IE Vitamin D täglich für alle Bevölkerungsgruppen mit eingeschränkter Fähigkeit, Vitamin D durch Sonnenlicht herzustellen, hat praktisch kein Schadenspotenzial und kann mit großer Wahrscheinlichkeit viele Leben retten.

Hinweis: Da dieses Thema sich so schnell entwickelt, befanden sich einige der Literaturangaben für diesen Artikel noch im Vordruckstadium der Veröffentlichung, als dieser Überblick fertiggestellt wurde. Darüber hinaus haben sich drei Studien (Ref. 41, 47 und 48) aus Südostasien, deren Ergebnisse alle mit denen anderer Studien übereinstimmen, möglicherweise auf Daten aus inoffiziellen Quellen gestützt.

Inhaltsverzeichnis

1. Einführung
   1. Die Vitamin-D-Debatte
      1. Debatte im Irish Medical Journal über Vitamin-D-Gabe während der COVID-19-Pandemie
      2. Debatte über ‚big data‘-Berichte (die britische Biobank und EPIC, siehe Ergebnisse, 3.4.6)
   2. Definition geeigneter Serum-Vitamin-D-Spiegel u. geeigneter Supplementierungsdosen
      1. Kontroverse über das Risiko einer Überdosierung
      2. Kontroverse über angemessene 24(OH)D-Ziele
      3. Kontroverse über empfohlene Supplementdosen
2. Methoden: Literatursuche
3. Ergebnisse der Recherchen
   1. Geplante klinische Studien
   2. Biologische Plausibilitäts-Diskussionen
      1. Vitamin D stärkt den Widerstand gegen Viruskrankheiten
      2. Wie Vitamin D schwerwiegende COVID-19-assoziierte Komplikationen verringern kann
   3. Das Risiko für schwerwiegende COVID-19 verläuft parallel zum Risiko für Vitamin-D-Mangel
   4. Beweise, welche die Hypothesen untermauern, dass Vitamin-D-Mangel COVID-19 beeinflusst
      1. Analysen von Bevölkerungsdaten
      2. Berichte zur Modellierung kausaler Inferenzen
      3. Fallstudien und Fallreihen, in denen Vitamin D erwähnt wird
      4. Prospektive Korrelationsstudie, fallkontrollierte Umfrage und Kohortenbeobachtungsstudie
      5. Retrospektive Diagrammbesprechungen zugunsten der Hypothese
      6. Retrospektive Diagrammüberprüfungen, die neutral sind oder der Hypothese stark widersprechen
      7. Schnelle systematische Übersicht und Meta-Analyse mit einem ökologischen Ansatz
4. COVID-19-Besondere Empfehlungen von Fachleuten
5. Diskussion
6. Schlussfolgerung
7. Vorbehaltsklausel
8. Weiteres
   1. Interessenskonflikte
   2. Autorenbeiträge
   3. Erklärung zur Datenverfügbarkeit
   4. Danksagungen
   5. Anmerkungen der Autorin
   6. Abkürzungen

1. Einführung

Die Erkrankung COVID-19 wurde erstmals im Dezember 2019 identifiziert. (1,2) Im Januar 2020 war offensichtlich, dass ältere Menschen bei weitem am ehesten an einer COVID-19-Pneumonie erkranken, welche durch einen "Zytokinsturm" verursacht wird. (3,4) Später wurden Faktoren wie männliches Geschlecht, erhebliche Übergewichtigkeit und eine natürlich melaninreiche Haut außerhalb der Tropen als die höchsten Risikofaktoren im Alter bekannt. (2,5–10,11,12,13) Im Gegensatz zur Grippe bleiben Kinder unter zehn Jahren bei COVID-19 fast vollständig verschont. (14,15) Dieses ungewöhnliche Risikofaktoren-Muster gab ein Rätsel auf. Nachfolgende Studien zeigten, dass die Todesfälle bei COVID-19 in Gebieten mit geringerer Sonneneinstrahlung aufgrund des Breitengrades oder der Luftverschmutzung besonders hoch sind, es sei denn, die Bevölkerung nimmt viel Vitamin D zu sich. (6,7,9,16-21) Tatsächlich stimmen die Risikogruppen für einen schweren COVID-19 Verlauf genau mit den Risikogruppen für einen Vitamin-D-Mangel überein, und es gibt eine biologische Plausibilität: Vitamin D moduliert das Immunsystem und trägt dazu bei, dass sowohl eine Unterreaktion, durch die Infektionen der oberen Atemwege ausgelöst werden kann, als auch die bei COVID-19 als "Zytokinsturm" bezeichnete Überreaktion verhindert wird (siehe Abschnitt 3.2). (16,22,23) Diese Übersicht untersucht die Beweise im Zusammenhang mit der Hypothese, dass ein Vitamin-D-Mangel sowohl die COVID-19 Raten als auch den Schweregrad der Krankheit erhöht.

1.1. Die Vitamin-D-Debatte

Die Diskussion der Idee, dass die Top-Risikogruppen für schwere COVID-19-Komplikationen tendenziell einen Vitamin-D-Mangel aufweisen [Tabelle 1], wurde zunächst nicht von der wissenschaftlichen Gemeinschaft oder von amtlichen Stellen, sondern von einigen Entertainern und Bloggern popularisiert, die ihrem Publikum Nahrungsergänzungsmittel empfahlen. (24-26)

Tabelle 1: Einstufung der Vitamin-D-Spiegel (Serum 25(OH)D-Spiegel): (9,38-53)

Klassifikation	Nanogramme	Nanomole	Empfohlen D
Gefahr der Toxizität	> 100 ng/ml*	> 250 nmol/l
normal oder optimal	> 30 ng/ml	> 75 nmol/l	400 - 4000 IE/Tag
unzureichend	21 - 29 ng/ml	51 - 74 nmol/l	4000 - 6000 IE/Tag
mangelhaft	11 - 20 ng/ml	26 - 50 nmol/l	7000 IE/Tag
stark mangelhaft (oft nicht unterschieden von mangelhaft)	< 10ng/ml	25 nmol/l	10.000 IE/Tag x 1 Monat oder 500.000IE x 1

*Einigen Quellen zufolge waren 150ng/ml nicht schädlich.

Dies führte dazu, dass Teile der wissenschaftlichen Gemeinschaft entweder mit Zustimmung oder Ablehnung reagierten. Forscher des Trinity College Dublin gaben rasch eine Pressemitteilung heraus, in der sie die irische Regierung aufforderten, ihre Empfehlungen für Vitamin-D-Supplementierung zu ändern, da es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegeln und der COVID-19-Mortalität gebe. (27) Die meisten Regierungen, die vier folgenden medizinischen Organisationen und wichtigen Meinungsbilder geben jedoch einen oder mehrere der folgenden Gründe an, um Vitamin-D-Präparate nicht zu empfehlen: frühere Behauptungen über die Vorteile von Vitamin D wurden überbewertet, die Beweise für einen Zusammenhang mit COVID-19 seien unzureichend, Überdosierungen wären theoretisch möglich, und die Öffentlichkeit könnte glauben, dass die Einnahme von Vitamin-D-Präparaten sie gegen COVID-19 "immun" mache. (28-37)

Obwohl die Aussage des International Association for Gerontology and Geriatrics (IAGG) Asia/Oceania Region COVID-19 Prevention einräumte, dass eine Erhöhung des Vitamin-D-Spiegels das Infektionsrisiko bei älteren Menschen, deren Vitamin-D-Spiegel unzureichend ist, verringern könnte, empfahl sie nur "morgens genügend Sonnenlicht zu bekommen", ohne Ergänzungen zu erwähnen. (54) Zwei Schnellübersichten des Zentrums für auf Evidenz beruhende Medizin vom Mai 2020 kamen, ohne auf eine der jüngsten Studien einzugehen, zu dem Schluss, dass es keine Belege für eine Rolle von Vitamin D zur Prävention oder Behandlung von COVID-19 oder des Zytokinsturms gäbe. (29,55) Erschrocken über das Medienecho auf eine Literaturübersicht, die einen Zusammenhang zwischen COVID-19 und Vitamin D nahelegte, veröffentlichten zwei brasilianische Ärzteverbände gemeinsam eine Notiz, in der es hieß, dass Vitamin-D-Zugaben nur für die Knochengesundheit zugelassen seien. (56-58) Die hohe Sterblichkeit bei Minderheiten liefert Impulse für die Erweiterung von diversen Programmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit. Diese könnten jedoch verringert werden, wenn sich herausstellte, dass sich die hohe Sterblichkeitsrate auch nur teilweise durch Vitamin-D-Mangel statt durch mangelndem Zugang zu medizinischer Versorgung und durch wirtschaftliche Disparitäten erklären ließe. (59–62)

Darüber hinaus deuten frühere Studien von zweifelhafter Qualität darauf hin, dass Vitamin D verschiedene chronische Krankheiten "heilen" könne, was vielleicht die Zurückhaltung bei Empfehlungen von Nahrungsergänzungsmitteln für COVID-19 beeinflusst. (63)

Trotz dieser Bedenken empfahl der ehemalige CDC-Chef Dr. Tom Frieden Sonne und eine Vitamin D -Zugabe von bis zu 2000 IE/Tag zur möglichen Vorbeugung gegen COVID-19, die British Dietetic Association empfahl Sonnenschein (oder 400 IE/Tag für diejenigen, die wegen einer Selbstisolierung nicht nach draußen gehen können), und die ehemalige Vitamin-D-Skeptikerin Dr. JoAnn Manson forderte eine tägliche Vitamin-D-Zugabe von 1000 - 2000 IE/Tag) während der COVID-19-Pandemie – in Bevölkerungsgruppen, deren Vitamin-D-Einnahme niedrig, und für die ein Aufenthalt im Freien nicht möglich ist. Diese Forderungen wurden sowohl auf Medscape als auch auf WebMD veröffentlicht. (16,64-67) Medscape veröffentlichte einen zweiten Überblick über das Thema von McCall, in dem die Korrektur eines möglichen Vitamin-D-Mangels als "niedrig hängende Frucht" charakterisiert wurde, die keine Nachteile hat. (68) Auch Mitchells kurze Rezension (20. Mai 2020) in einem Lancet-angeschlossenen Online-Journal unterstützte die Vitamin-D-Hypothese. (69) Die Autoren einer frühen Meta-Analyse von neun Studien entdeckten, dass ein hoher Prozentsatz der COVID-19-Patienten entweder Vitamin-D-Insuffizienz oder Vitamin-D-Mangel aufweist und dass Länder mit einem niedrigeren Vitamin-D-Status in der Bevölkerung etwas höhere COVID-19-Sterberaten und etwas niedrigere COVID-19-Genesungsraten aufwiesen. (70) In Katar wird Vitamin D proaktiv zur Vorbeugung gegen COVID-19 an die Haushalte der Hochrisikogruppe Diabetiker verteilt. (71)

1.1.1. Debatte im Irish Medical Journal über Vitamin-D-Gabe während der COVID-19-Pandemie

Das Irish Medical Journal organisierte eine formelle Debatte mit sechs Artikeln zu diesem Thema. Die Debatte war eine Reaktion auf drei veröffentlichte Berichte, darunter einer der Forscher, die den irischen Teil der 26-Länder-Längsschnittstudie übers Altern (TILDA) in ihrer Ausgabe vom Mai 2020 betreuten. (72-73) Alle drei Berichte empfahlen nachdrücklich Vitamin-D-Ergänzungen, um alle Erwachsenen in Irland vor COVID-19 zu schützen, während sie sich im "Cocooning" (nicht im Freien) befinden. (72,73) [Einzelheiten im Anhang]

1.1.2. Debatte über ‚big data‘-Berichte (die britische Biobank und EPIC, siehe Ergebnisse, 3.4.6)

Drei Forscherteams stützten sich bei ihren Analysen des Zusammenhangs zwischen der COVID-19-Inzidenz und dem Vitamin-D-Status auf die Daten der britischen Biobank für die Vitamin-D-Spiegel von 2006-2010. (10,76,77) Roy, et al. stellten die Behauptung in Frage, dass der Vitamin-D-Spiegel die besagte (?) Zeit über gleich geblieben wäre, (wichtig, da die Werte 10-14 Jahre vor der Pandemie ermittelt wurden), und merkten an, dass die zitierte Studie nur Frauen einschloss, welche nur 5 Jahre lang weiterbeobachtet wurden. (10,78,79) Tatsächlich stellte die zitierte Studie (Meng., et al.) fest, dass der Mittelwert des Vitamin D Serum Spiegels, 25(OH)D, in den fünf Jahren, in welchen die Teilnehmerinnen beobachtet wurden, nicht gleich war. Stattdessen stieg der Wert signifikant (p<0,05) an, bedingt durch signifikante (p<0,05) Erhöhungen der Vitamin D Zugabe bei den Teilnehmerinnen, die anfangs ein Mangelrisiko hatten; die Supplementzugabe und die Gesamtzugabe von Vitamin D stiegen deutlich (p<0,05). (78) Etsy kritisierte die Annahme einer britischen Biobankstudie, dass die Teilnehmer (trotz der Empfehlungen der Regierung zur Nahrungsergänzung) einen durch ihre Teilnahme an der Studie aufgedeckten Vitamin-D-Mangel nicht behoben hätten. (10,80) In ihrem Vorabdruck zitierten Darling, et al. eine andere Studie, um ihre Behauptung zu untermauern, dass der Vitamin-D-Spiegel die ganze Zeit stabil war. (76,81) Allerdings wiesen die Norweger in der zitierten Studie bei ihrer Erstauswertung weit höhere Vitamin-D-Spiegel auf, als die Teilnehmer der UK Biobank. Dazu kam, dass eine Untergruppe ihren 25(OH)D-Spiegel signifikant (0<0,001) erhöhte, indem sie Nahrungsergänzungsmittel einnahmen, und wie in der Studie von Meng, et al. stieg der Vitamin-D-Spiegel für die gesamte Gruppe im Laufe der Zeit signifikant an (p<0,01). (81) Die Autoren des jüngsten Artikels, in welchem die Daten der britischen BioBank-Studie verwendet wurden, gingen in ihrem Vorabdruck nicht auf die Frage der Verwendung potenziell nicht mehr akkurater 25(OH)D-Spiegel ein, sondern fügten in ihrem veröffentlichten Artikel einen Hinweis auf dieselbe norwegische Studie wie Darling, et al. hinzu. (77)

Während des Zeitrahmens dieser drei Studien waren die COVID-19-Tests in Großbritannien äußerst begrenzt. (Raisi-Estrabragh, et al. gaben an, dass die meisten Tests nur bei Krankenhausaufenthalten durchgeführt wurden). (77,79) Ein derart begrenztes Testverfahren, so Roy, wirft die Möglichkeit auf, dass die Autoren der ersten britischen Biobank-Studie versehentlich die COVID-19-positiven Patienten, die nur mäßig krank waren, in ihre negative Gruppe aufnahmen. (10,79) Es ist auch wahrscheinlich, dass die beiden später verfassten britischen Biobank-Studien die COVID-19-Patienten eher mit solchen Patienten verglichen, die an schweren Krankheiten wie Grippepneumonie litten, als mit gesunden Menschen. (76,77) Wenn ein Vitamin-D-Mangel, wie angenommen, das Risiko und den Schweregrad einer Virusinfektion erhöht, könnte man davon ausgehen, dass die Patienten in beiden Teilen dieser Studien höhere Mangel- und Insuffizienzraten aufweisen als die Allgemeinbevölkerung. Tatsächlich stellten die Forscherteams in ihren beiden Studiengruppen hohe Raten von Vitamin-D-Mangel und -Mangelzuständen fest. (76,77)

Drei Autoren wiesen darauf hin, dass die Studien der britischen Biobank den Schweregrad der COVID-19 Infektion welchen die Patienten erlebten, nicht berücksichtigten, was entscheidend für die Frage ist, ob ein Vitamin-D-Mangel zu dem potenziell tödlichen Zytokinsturm beiträgt oder nicht. (10,76,77,79,80,82). Boucher warnte davor, die Daten der COVID-19-Studie an Adipositas oder dunkelhäutige Ethnizität anzupassen und lieferte empirische Beweise dafür, dass beide Faktoren zu einer direkten Minderung von 25(OH)D führen. (83)

Grant und McDonnell antworteten förmlich auf die erste britische Biobank-Studie mit der Behauptung, dass ihr multivariables Modell überadjustiert sei, weil kausale Faktoren als Störfaktoren behandelt würden. Sie schlugen vor, dass die Autoren zur Transparenz mehrere Analysen lieferten, einschließlich einfacher und komplizierter Modelle. (10,84). Weiterhin forderten sie eine Stratifizierung der Analyse nach Ethnizität und erwähnten eine frühere Studie, in der ein niedriger 25(OH)D das Risiko für Frühgeburten bei allen Ethnizitäten gleichermaßen erhöhte. (84) Sie schlossen sich Roys Bedenken, an, dass das Fehlen eines positiven COVID-19-Testergebnisses zu diesem Zeitpunkt im Vereinigten Königreich keine Gewähr dafür sei, dass keine Infektion nicht vorläge. (84) Grant und McDonnell beendeten ihre Studie mit dem Hinweis, dass nur wenige Teilnehmer an der britischen Biobank-Studie einen 25(OH)D-Spiegel im immunprotektiven Bereich (>40ng/ml) aufwiesen, was die Wirkung mindern würde. (10,84)

In ihrer Antwort gingen die Autoren der ersten britischen Biobank-Studie nicht auf die Frage ein, ob Vitamin-D-Mangel durch Alter, Behinderung, Fettleibigkeit usw. verursacht würde. Stattdessen stellten sie fest, dass 25(OH)D-Spiegel kein vermittelnder Faktor sein kann, weil er nicht die "Ursache" für Alter, Behinderung usw. ist. (84) Sie konstatierten, dass eine Beeinträchtigung der Gesundheit eher mit einer verminderten Aktivität im Freien verbunden ist als mit dem Vitamin-D-Status. (84) Sie stellten die nicht-signifikanten Ergebnisse eines "Zwischen"-Modells vor, welches weiterhin die Vitamin D Mangel bezogenen Variablen Alter, Geschlecht, Ethnizität und Adipositas einschloss und nur "gesundheitsbezogene Kovariablen" (z.B. Blutdruck, Diabetes) weg ließ, als Beweis dafür, dass das Einbeziehen potentieller Mediatoren keinen Einfluss auf ihre ursprünglichen Studienergebnisse hatte. (84) Die ursprünglichen Studienautoren wiederholten auch ihre Behauptungen, dass es keine statistische Wechselwirkung zwischen Ethnizität und Vitamin-D-Mangel gebe und dass ein positiver COVID-19-Test schwerere Infektionen feststellen könne. Sie folgerten, dass ein Vitamin D Speicher von 40ng/ml kein Defizit darstellt, weil der 25(OH)D Mittelwert in der erwachsenen britischen Bevölkerung bei Männern unter 65 Jahren nur 17,4ng/ml und bei Frauen unter 65 Jahren nur 18,9ng/ml beträgt. (84)

Obwohl Vitamin-D-Spiegel nicht routinemäßig ermittelt werden, verwendete Fox für seine Analyse des Zusammenhangs zwischen dem Vitamin-D-Status und der COVID-19-Infektions-, Krankenhauseinweisungs- und Sterblichkeitsrate die Daten von EPIC, einer Datenbank mit 15.000.000 Patienten in 26 Bundesstaaten der USA. (85) DeFilipps kommentierte dies kurz und wies darauf hin, dass Vitamin-D-Mangel allgegenwärtig ist. Er ging davon aus, dass Patienten ohne Bestimmung des 25(OH)D-Spiegels in ihren klinischen Bildern/Diagrammen, bei denen Vitamin D ausreichend vorhanden war, die Studienergebnisse unzuverlässig machen. (86) DeFilipps empfahl, nur die wegen COVID-19 hospitalisierte Untergruppe mit Vorerkrankungen und bekanntem Vitamin-D-Mangel zu untersuchen, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen dem Grad des Mangels, dem Schweregrad der Erkrankung, den Komplikationen oder der Aufenthaltsdauer besteht. (86)

1.2. Definition geeigneter Serum-Vitamin-D-Spiegel und geeigneter Supplementierungsdosen

Der 25(OH)D (Serum-Vitamin-D-Spiegel) ist der zuverlässigste Indikator für den funktionellen Vitamin-D-Status, aber bis vor kurzem variierten die Testverfahren. (87) Die Ergebnisse früherer Forschungsstudien können jedoch durch mathematische Harmonisierung miteinander verglichen werden. In zunehmendem Maße nehmen Labors LC/MS (D2+D3) als Standard an, was die Konsistenz der Testverfahren erhöht. (87)

1.2.1. Kontroverse über das Risiko einer Überdosierung

Die Nahrungsmittelanreicherung mit Vitamin D wurde kurz nach ihrer Entdeckung eingeführt. Allerdings gab es in Großbritannien einen dramatischen Anstieg von Hyperkalzämie bei Säuglingen, was zu einem sofortigen Ende der Anreicherung führte. (88) Später stellte sich heraus, dass ein seltener genetischer Fehler, das Williams-Beuren-Syndrom, für die Hyperkalzämie verantwortlich war. (88) Die Besorgnis über die Toxizität von Vitamin D ist jedoch nach wie vor groß, und die Verwendung von Vitamin D-Nahrungsergänzungsmitteln wird nur ungern empfohlen, (Abbildung 1). Die Nahrung liefert britischen Erwachsenen nur etwa 100 IE Vitamin D pro Tag. (89,90) Während der COVID-19-Pandemie empfahl der National Health Service (NHS) paradoxerweise nur 400 IE/Tag "um die Gesundheit von Knochen und Muskeln zu schützen", nachdem er zu dem Schluss gekommen war, dass Vitamin D wahrscheinlich das Risiko einer akuten Entzündung der Atemwege verringert und dass 10.000 IE/Tag ungefährlich sind. (34,90)

Man hält es nicht für möglich, dass toxische Werte allein über die Sonne zu erreichen sind, und dass eine Supplementierung über längere Zeiträume den 25(OH)D Spiegel nur dann in toxische Bereiche, bringt, wenn die Dosis durchweg außergewöhnlich hoch ist (40.000 IE/Tag über viele Monate hindurch). (39,88,91,92) Das durchschnittliche natürlich erworbene 25(OH)D unter äquatorialen Stammesgruppen beträgt 46ng/ml. (93) Gesunde Rettungsschwimmer haben in der Regel 25(OH)D-Konzentrationen von 100-125ng/ml. (40)

Die Endocrine Society fand Toxizitätssymptome nur bei Werten über 150ng/ml. (93) Toxizität ist mit hohen Kalziumwerten verknüpft; 25(OH)D-Werte über 150ng/ml in Verbindung mit hohen Kalziumwerten führen zu Schwäche, Magen-Darmbeschwerden und damit einhergehend, zu Gewichtsverlust, Herzrhythmusstörungen, Verwirrtheit und Nierenschäden. (39,88,92) Früher wurden toxische Vitamin-D-Spiegel (>150ng/ml) fast ausschließlich durch Fehler bei der industriellen Herstellung verursacht (ungenaue Dosen in Nahrungsergänzungsmitteln oder angereicherten Lebensmitteln), und die wenigen Fälle von Toxizität durch extrem hohe Dosen, die absichtlich über längere Zeiträume (manchmal unter Anleitung eines Arztes) eingenommen wurden, waren selten schwerwiegend. (94,95)

1.2.2. Kontroverse über angemessene 25(OH)D-Ziele

Im Jahr 2014 stellten Veugelers und Ekwaru die Hypothese auf, dass die statistischen Berechnungen zur Bestimmung der Empfehlungen für Vitamin D falsch interpretiert wurden, was zu einer empfohlenen Tagesdosis von 600 IE oder 700 IE/Tag bei über 70-Jährigen führte, die um einen Faktor von mehr als 10 zu niedrig ist. (87,96) Heaney et al. befürworten in ihrer Antwort die Gabe höherer Dosen und zitierten eine kürzlich durchgeführte Supplementierungsstudie, die eine RDA von fast 7000 IE/Tag befürwortete. (97) Alle drei Gruppen erstrebten das Ziel von 20ng/ml für die muskuloskelettale Gesundheit an. (87) Im Gegensatz dazu empfiehlt die Endocrine Society, welche das Ziel hat, die Immungesundheit und andere Seiten der Vitamin-D-Funktion zu optimieren, die Einnahme bei Erwachsenen von 1500 IE - 2000 IE pro Tag, um einen 25(OH)D-Spiegel von 30ng/ml beizubehalten; dies ist auch der Zielwert der amerikanischen National Institutes of Health (NIH). (40,87)

Kontroversen bezüglich des angemessenen 25(OH)D Spiegels werden auch durch Studien des Parathormonspiegels ausgelöst. (40) In einer Studie mit dem Ziel, den 25(OH)D-Spiegel auf mindestens 40ng/ml zu bringen, sanken die Parathormonspiegel bei Teilnehmern, die 15.000 IE/Tag einnahmen, nicht, selbst wenn die 25(OH)D-Spiegel über 60 ng/ml lagen. (93) Die durchschnittlichen Serumkalziumspiegel stiegen nicht gegenüber dem Ausgangswert. (93) 25(OH)D-Spiegel von bis zu 120ng/ml schienen ohne Risiko zu sein, und Hyperkalzämie und Hyperkalziurie waren bei den Teilnehmern mit den höchsten 25(OH)D-Spiegeln am seltensten. (Kalzium wurde nicht eingenommen.) (93) Die Ziel-25(OH)D-Werte wurden von 70% der Teilnehmer mit 6000 IE/Tag bei normalgewichtigen Teilnehmern erreicht, jedoch waren 7000 IE bzw. 8000 IE bei übergewichtigen und adipösen Teilnehmern erforderlich. (93)

Forschungsergebnisse legen nahe, dass ein Serumspiegel von 40-60ng/ml zur Verhütung von Atemwegsinfektionen und 50-80ng/ml zur günstigen Beeinflussung von Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erforderlich sind. (39) In einer randomisierten kontrollierten Studie aus dem Jahr 2019 war es bei Probanden ohne Vitamin D-Mangel (anfänglich 25(OH)D < 25ng/ml), die drei Jahre lang 10.000 IE/Tag einnahmen, etwas unwahrscheinlicher, eine schwerwiegende unerwünschte Infektion zu erleiden als bei Probanden, die 400 IE/Tag einnahmen. (98) Die mittlere 25(OH)D-Konzentration in der Gruppe mit 400 IE/Tag stieg nicht an, während die 25(OH)D-Konzentration in den Gruppen mit jeweils 10.000 IE/Tag und 4.000 IE/Tag anstieg und sich dann jeweils auf einem Plateau von 58 ng/ml bzw. 53 ng/ml stabilisierte. (98)

1.2.3. Kontroverse über empfohlene Supplementdosen

Die empfohlenen Obergrenzen für Vitamin-D-Zusätze in den USA wurden gelockert, nachdem mehrere Studien gezeigt hatten, dass eine tägliche Gabe von 4000 IE Vitamin D kein Risiko darstellt. (39,75,91) Eine Überprüfung zeigte, dass eine Tagesdosis von 10.000 IE die obere Grenze der Verträglichkeit zu sein schien. (75) Die Endocrine Society empfiehlt bis zu 10.000 IE/Tag, insbesondere für adipöse Personen. (93,99) Einige Studienteilnehmer haben jedoch mindestens sechs Monate lang täglich 15.000 IE bis 40.000 IE ohne offensichtliche Nebenwirkungen eingenommen. (91)

Die Europäische Gesellschaft für klinische Ernährung und Stoffwechsel empfiehlt eine einmalige intravenöse Dosis von 500.000 IE für Patienten auf der Intensivstation mit einem Vitamin-D-Spiegel Mangel (25(OH)D von weniger als 20ng/ml), basierend auf Beobachtungen, dass diese Praxis die Verweildauer verringert. (9,16,100) Die enterale Verabreichung von 500.000 IE über 5 Tage erhöhte den 25(OH)D-Spiegel und verkürzte die Verweildauer auf der Intensivstation. Die enterale Verabreichung der gesamten 500.000 IE in einem Bolus führte jedoch über 90 Tage hinweg nicht zu einer Besserung der Mortalitätsraten. (101,102)

In einem frühen Artikel von Grant, et al. wurde eine Verbindung zwischen COVID 19 und Vitamin D angenommen. Es wurde eine Supplementierung von 10.000 IE/Tag für einen Monat empfohlen, gefolgt von 5000 IE/Tag, mit dem Ziel, einen 25(OH)D Spiegel von 40-60ng/ml zu erreichen. (16) Obwohl mehrere andere Forscher diesem zustimmten, waren viele darüber empört [Ergänzungsmaterial: Tabellen A1 und A2]. Kow, et al. stellten sowohl die Dosis als auch das Ziel in Frage und zitierten eine robuste Studie, in der Nahrungszugaben die Inzidenz akuter Atemwegsinfektionen nur dann verringerten, wenn die 25(OH)D-Konzentration geringer war als 10ng/ml und die Gabe von 800 IE/Tag genügte. (103,104) Grant, et al. antworteten mit mehreren zusätzlichen Studien, um ihre Empfehlung von 40-60ng/ml als Ziel zu untermauern und führten eine signifikant verringerte Inzidenz von Atemwegsinfektionen bei geringeren Vitamin-D3-Dosen an (obwohl 800 IE weniger gut wirkten als 2000 IE, erbrachte diese niedrigere Dosis immer noch signifikante Vorteile gegenüber dem Placebo). (105,106)

Sharma, et al. überprüften die Literatur zu COVID-19 und Vitamin D3 und fanden triftige Gründe für eine Zugabe von 10.000 IE/Tag für die Dauer eines Monats, gefolgt von 5000 IE/Tag, um die 25(OH)D-Spiegel auf den Zielwert von 40-60ng/ml zu bringen, und empfahlen dann eine reduzierte Dosis von 1000-2000 IE/Tag. (107) Eine Gruppe, Quesada-Gomez, et al. stellten fest, dass eine Vitamin-D-Supplementierung mit oralem Calzifediol erfolgen sollte. (108) Die Mehrheit der Forscher und Kommentatoren empfiehlt jedoch, während "COVID-19-Zeiten", Vitamin-D3-Zugaben von 1000IU - 4000IU zu nehmen mit dem Ziel, einen 25(OH)D-Spiegel von 30ng/ml zu erreichen (siehe Zitate zu Tabelle 1 und Abschnitt 4). (109)

Eine Meta-Analyse der Vitamin-D-Supplementierung zur Vorbeugung von akuten Atemwegsinfektionen ergab, dass die tägliche Vitamin-D-Gabe sicher war und einen gewissen Schutz bot, der aber bei der Korrektur eines Mangels auf 70 prozentigen Schutzeffekt anstieg. (104,110) Studien ergaben jedoch auch, dass hohe Bolusdosen nicht besonders vorteilhaft sind. (104) Wirksame Studiendosen von Vitamin D lagen am häufigsten im Bereich von 400 - 2000 IE (10 - 50 mcg), wobei die höheren Dosen an Erwachsene verabreicht wurden. (104) Eine im Jahr 2020 durchgeführte Studie an schwangeren Frauen ergab auch, dass eine tägliche Zugabe den Bolusdosen überlegen ist, und dass 2000 IE/Tag ausreichen, um einen Mangel im Laufe der Zeit zu beheben, sowie, dass eine Supplementierung von bis zu 5000 IE/Tag kein Risiko darstellt. (111)

2. Methoden: Literatursuche

"COVID-19" ist der MeSH-Begriff für die SARS-CoV-2-Krankheit, Coronavirus 2019, COVID-19 und abgeleitete Begriffe. Das Thema COVID-19 ist ein relativ neues, da die ersten Berichte erst vor 6 Monaten (Januar 2020) veröffentlicht wurden. Da die Vitamin-D-Supplementierung ein umstrittenes Thema ist, besteht die Sorge, dass eine Veröffentlichung wegen Vorlieben oder Abneigungen verhindert wird. Daher befindet sich ein erheblicher Prozentsatz der sachbezogenen Literatur nur auf Preprint-Webseiten, von denen die meisten von Google Scholar erfasst werden. PubMed besitzt ein breiteres Informationsnetz an als MEDLINE. Daher wurde zunächst bei PubMed und Google Scholar nach den Begriffen "COVID-19 UND "Vitamin D"" gesucht. (Datumsbereich, 2020, Weglassen von zitierten Veröffentlichungen und Patenten, keine Sprachlichen Einschränkungen). Wiederholte Recherchen bestätigten das wachsende Interesse an der Hypothese, dass Vitamin-D-Mangel eine wichtige Rolle bei der COVID-19-Pandemie spielen könnte. (7,9,16,22,41,110,112-127) Vom 2. bis 19. Mai stieg die Trefferzahl bei Google Scholar von 49 auf 88 und die Trefferzahl bei PubMed von 17 auf 32 Veröffentlichungen. Bis zum 16. Juni wurden bei der Google Scholar-Suche 158 mögliche Literaturangaben gefunden, und die PubMed Veröffentlichungen zum Thema stiegen auf 69. Mit denselben Suchbegriffen griff der Autor auch auf den ‚Royal Society of Medicine Library Discovery Service‘ zu, welcher am 16. Juni 2020 144 Ergebnisse aus akademischen Zeitschriften, Berichten, Magazinen und elektronischen Ressourcen lieferte.

Ab dem 16. Juni 2020 wurden für jede Veröffentlichung Duplikate gelöscht und Volltexte aus allen drei Quellen beschafft, sowie Verweise auf zusätzliche Quellen gescannt. Um zu erfassen, wie das Thema in der Publikumspresse behandelt wird, wurden entsprechende Artikel, die auf ResearchGate und in anderen Internetquellen gefunden wurden, hinzugefügt. Die Autoren der Perspektiven und Studien zu diesem Thema umspannen den Globus (Abbildung 2a & b). Die meisten Forschungspublikationen sind recht kurz, und viele der in PubMed indexierten Artikel sind keine Berichte über Literatur Originalforschungen, sondern Zusammenfassungen von Experten von sachbezogenen Daten, die die biologische Plausibilität der Hypothese untermauern. Daher hielt es die Autorin für verfrüht, diese Übersicht auf die "best Evidence" zu beschränken, wie man es bei einer systematischen Literaturübersicht machen würde. Vielmehr ist jede Publikation, die Vitamin D in Bezug auf COVID-19 bespricht, und bei den drei formellen Recherchen mit Stand vom 16. Juni 2020 gefunden wurde, in Tabelle A1 (Biologische Plausibilität und In-vitro-Studien, n=141) oder Tabelle A2 (Originalforschung, n=47) enthalten. Alle Original-Forschungsstudien (mit Ausnahme der In-vitro-Studien) sind in den Ergebnissen (Abschnitt 3) zusammengefasst. Aus Platzgründen werden zwar viele der Dokumente in Tabelle A1 zitiert, jedoch werden nur wenige einzeln zusammengefasst.

3. Ergebnisse der Recherchen

3.1. Geplante klinische Studien

Zu den klinischen Studien, die COVID-19 und Vitamin D umfassen (einschließlich 16 Studien auf der Webseite clinicaltrials.gov), gehören: Vitamin-D-Bolusgaben plus andere Medikamente für COVID-19-positive Patienten, Bolusgaben oder mäßige Tagesdosen zur Verhinderung schwerer Komplikationen in der Risikobevölkerung, niedrig dosiertes Vitamin D als Placebo in einer Arzneimittelstudie, Studien zu genetischen Varianten, die sich auf die Wechselwirkung zwischen Vitamin D und COVID-19 konzentrieren, und Studien zum Vitamin-D-Spiegel bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der COVID-19-Erkrankung. (29.128-145) Bis zum 19. Mai 2019 hatten nur wenige Studien mit der Rekrutierung begonnen. Obwohl die meisten dieser Studien nicht darauf abzielen, festzustellen, ob eine tägliche, niedrige Vitamin-D-Supplementierung entweder das Risiko, an COVID-19 zu erkranken, oder dessen Schweregrad verringert, plant Dr. Manson, diese Hypothese zu überprüfen. (66)

Die Prüfung der Hypothese, dass ein vor der Ansteckung mit dem Virus bestehender Vitamin-D-Mangel sowohl die COVID-19-Ansteckungsraten als auch den Schweregrad erhöht, macht es erforderlich, die Teilnehmer bei der Einschreibung auf einen Vitamin D Mangel zu untersuchen. Es wäre unethisch, einen Mangel, der als potenziell signifikanter Risikofaktor für tödliche COVID-19-Komplikationen angesehen wird, nicht zu beheben. (146) Daher könnte das Aufteilen von Bevölkerungsstudien in Vorher und Nachher (Empfehlung von Nahrungsergänzungsmitteln für Gruppen, bei denen ein Vitamin-D-Mangel bekannt ist, und Beobachtung, ob die Sterblichkeitsraten der Gruppen sinken) praktikabler sein als randomisierte kontrollierte Studien. (146)

3.2. Biologische Plausibilitäts-Diskussionen

Viele der Berichte, die die Beziehung zwischen Vitamin D und COVID-19 untersuchen, enthalten biologische Plausibilitätsargumente. Diese Berichte sind sowohl in Tabelle A1 als auch in Tabelle A2 zusammengefasst. Die Hauptargumente werden hier kurz dargestellt, wobei sowohl COVID-19-spezifische als auch primäre Quellen angeführt werden.

3.2.1. Vitamin D stärkt den Widerstand gegen Viruskrankheiten

Frühe Studien zur Vitamin-D-Supplementierung bei akuten Infektionen der Atemwege erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. (39,104) Die meisten Studien über Vitamin D zur Grippevorbeugung wurden an einer gesunden Bevölkerung mit hohen (Vitamin D) Ausgangswerten durchgeführt und nicht an Menschen mit niedrigem Vitamin D Spiegel, die davon den meisten Nutzen haben würden. (16,42,121,125,147) Trotzdem stellten einige Studienautoren fest, dass höhere 25(OH)D-Werte die angeborene Immunantwort auf akute winterliche Atemwegsinfektionen linear verstärken, wodurch die Inzidenz halbiert und die Krankheitsdauer deutlich verkürzt wird. (43,148,149)

Im Jahre 2017 führten 25 internationale Forscher aus 23 Instituten eine Meta-Analyse der individuellen Teilnehmerdaten aus 25 qualitativ hochwertigen randomisierten kontrollierten Studien zur Vitamin-D-Supplementierung für die Vorbeugung gegen akute Atemwegsinfektionen durch. Sie wollten feststellen, warum die Ergebnisse der Studien nicht gleichmäßig ausfielen. (104) Sie stellten fest, dass Bolusdosen selbst bei starkem Vitamin-D-Mangel keine konsistente Schutzwirkung hatten. (104) Das Aussondern der Studien, in welchen Bolusdosen verwendet wurden, führte zu konsistenten Befunden, die unabhängig vom ursprünglichen Vitamin-D-Status einen Nutzen belegen. (104) Eine tägliche oder wöchentliche Vitamin-D-Supplementierung war für Teilnehmer mit einem Ausgangswert von 25(OH)D <10ng/ml (schwerer Mangel) am vorteilhaftesten und bot einen statistisch signifikanteren (p<0,001) Schutz als bei leicht defizitären Teilnehmern (p<0,02). (104) Die Autoren fanden heraus, dass das Ansprechen auf eine Vitamin-D-Supplementierung so variabel ist, dass die Studien die Veränderungen der 25(OH)D-Spiegel stützen sollten, anstatt sich auf die jedem Teilnehmer verabreichte Vitamin-D-Dosis zu verlassen. (42,104) Sie fanden auch heraus, dass eine Vitamin-D-Supplementierung äußerst sicher ist: Selbst hohe Dosen erhöhten das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z.B. Nierensteine, nicht. (104)

Historische Daten unterstützen die Hypothese, dass sich neue pandemische Virusstämme in Populationen bei hohen Vitamin-D-Mangelraten leichter verbreiten können. Der einzige aufgezeichnete Zeitraum, in dem keine neuen Stämme einer Grippepandemie aufgetreten sind, ist der Zeitraum von 1920 bis 1957. Die Nahrungsergänzung mit Vitamin D war in diesem Zeitraum (von 1930 bis 1950) (63) am weitesten verbreitet. Die COVID-19-Pandemie begann in Wuhan in einem besonders dunklen Januar: Er war 42% dunkler als der durchschittliche Januar in den letzten 13 Jahren (2007-2020) es gewesen war. (150)

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Vitamin D die Schwere des Dengue-Fiebers verringert. (151) Orale Vitamin-D-Gaben von 4000 IE über 10 Tage waren signifikant wirksamer als 1000 IE, um die Replikation des Dengue-Virus zu reduzieren und die schädliche Zytokin-Hyperreaktion zu kontrollieren. (151-154) Eine Vitamin-D-Supplementierung reduzierte auch die Rotavirus-Replikation bei Schweinen. (154) In einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel von Sharma, et al. wurden biologische Plausibilitätsargumente zusammengefasst und festgestellt, dass ein Vitamin-D-Mangel mit einer Vielzahl von Viruserkrankungen assoziiert ist und dass eine Vitamin-D-Supplementierung sowohl präventiv wirkt als auch den Schweregrad verringert und damit die hyper-entzündlichen Komplikationen begrenzt. (107)

In der Lunge ist ein ausreichender Vitamin-D-Spiegel erforderlich für die Bildung des Peptids LL37, einer angeborenen Komponente des Immunsystems, das unter anderem umhüllte Viren wie SARS-CoV-2 angreift und das Immunsystem moduliert (39,44,117,155). LL37 wird durch Kohlenstoff und andere Nanopartikel der Luftverschmutzung gehemmt. (44) Es ist daher zu erwarten, dass Personen mit Vitamin-D-Mangel die sich anstecken, ein größeres Risiko haben, sowohl COVID-19 als auch den "Zytokinsturm" zu erleben, besonders in Gebieten mit hoher Luftverschmutzung. (44,117)

3.2.2. Wie Vitamin D schwerwiegende COVID-19-assoziierte Komplikationen verringern kann

Während der "Spanischen Grippe"-Pandemie in den USA von 1918-1919 wurden die Todesfälle erheblich verringert, wenn die Patienten in "Freiluft" Krankenhäusern mit Zugang zu Sonnenlicht behandelt wurden, was möglicherweise auf die Unterdrückung des "Zytokinsturms" durch Vitamin D zurückzuführen ist. (63.150.156) Im „tiefen Süden“ der USA führte die dramatisch gestiegene Inzidenz von Lungenentzündungen bei Afroamerikanern zu wesentlich höheren Sterblichkeitsraten bei der Spanischen Grippe als bei hellhäutigen Menschen. (16) COVID-19 verursacht in der Regel leichte Symptome bei den anscheinend anfälligen Obdachlosen, die sich unverhältnismäßig häufig im Freien aufhalten, obwohl diese Gruppe eher aus älteren Männern und Afroamerikanern besteht. (157-159) Vor der Verabreichung von Antibiotika galten Lebertran, UVB-Phototherapie und Sonnenschein, die allesamt Vitamin-D-Quellen sind, als erfolgreiche Heilmittel für die Tuberkulose. (99)

Vitamin D stärkt die angeborene Immunreaktion und schützt paradoxerweise gleichzeitig vor zu schweren Entzündungen, indem es TNFα und die Zytokine (z.B. IL-6, IL-17), die bei schwerem COVID-19 eine Rolle spielen, unterdrückt und das entzündungshemmende IL-10 erhöht. (16,29,39,43,45,91,149,160-169) Viele der hier erwähnten Artikel, enthalten detaillierte Beschreibungen der Rolle von Vitamin D bei der Verhinderung eines "Zytokinsturms". Mehrere Autoren, darunter Meftahi, et al, und Biesalski, ergänzten ihre Beiträge mit einer Reihe von Karikaturen, um das Konzept zu vereinfachen. (167,168)

Angesichts der Tatsache, dass Vitamin D das proinflammatorische IL-6 senkt und dass IL-6 am COVID-19-"Zytokinsturm" (170) beteiligt ist, und die Feststellung, dass die durchschnittlichen IL-6-Spiegel bei Männern und Afroamerikanern höher sind und mit dem Alter und der Adipositas (Gruppen mit erhöhtem Risiko für die COVID-19-Mortalität) ansteigen, untersuchte Silberstein die Möglichkeit, dass Vitamin D-Mangel zu einer Erhöhung des IL-6 vor der Aussetzung zu COVID-19 verursacht und damit die Wahrscheinlichkeit erhöht, tödliche COVID-19-Komplikationen zu entwickeln. (171) Anhand detaillierter IL-6-Daten aus der Toskana, Italien, fand Silberstein eine starke Korrelation zwischen den nach Alter geordneten COVID-19-Todesfällen in Italien und den mittleren IL-6-Werten (r(6)=0,9837, p=0,00025). (171) Daten für eine ähnlich detaillierte Analyse nach Geschlecht, Adipositas und Ethnizität waren nicht verfügbar. (171) Die Autoren stellen fest, dass IL-6 bei Kindern im Allgemeinen niedrig ist, jedoch in der frühen Kindheit für kurze Zeit erhöht ist, was die Kawasaki-ähnliche COVID-19-Folgekrankheit bei einigen Kindern erklären könnte. (171)

Vitamin D trägt auch dazu bei, bei Virusinfektionen die Weiterentwicklung zu Lungenentzündungen zu verhindern, indem es die Zellverbindungen strafft. (16,39,165,172) Und der Einfluss von Vitamin D auf die Blutgerinnung senkt das Risiko eines akuten Atemnotsyndroms, da es das Thromboserisiko verringert. (114,127,157,162,169,173) Daher könnte die Korrektur eines Vitamin-D-Mangels dazu beitragen, sowohl eine COVID-19-Erkrankung zu verhindern, als auch Komplikationen zu begrenzen, wenn eine Prävention nicht erfolgreich ist. (22,39,114,169)

Daneshkhah, et al. schlugen vor, dass Vitamin-D-Mangel zu einem Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) führt und damit die Wahrscheinlichkeit eines Zytokinsturms erhöht. (174) Die Autoren fanden, dass CRP und Vitamin D-Status bei gesunden Menschen in umgekehrter Beziehung zueinander stehen. (174) Die CRP-Spiegel waren bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten erhöht, aber da CRP ein Marker für Entzündungen ist, war es unklar, ob dies Ursache oder Wirkung ist. (174) Die Autoren verwendeten Bevölkerungsdaten aus 10 Ländern, um einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Status und der durchschnittlichen Fallsterblichkeitsrate aufzuzeigen und lieferten signifikante biologische Plausibilitätsargumente zur Untermauerung der Hypothese. (174) Die Autoren sprachen sich für weitere Studien aus, mit dem Ziel, festzustellen, ob COVID-19-Patienten mit hohem CRP einen Vitamin-D-Mangel aufweisen. (174)

3.3. Das Risiko für schwerwiegende COVID-19 ver läuft parallel zum Risiko für Vitamin-D-Mangel

Viele Autoren, einige mit überzeugenden statistischen Analysen, stellen die Hypothese eines Vitamin-D-Mangels durch geringe Sonneneinstrahlung (wobei die nordischen Länder eine hohe Vitamin-D-Zufuhr haben) auf, um die geografische Verteilung eines schweren COVID-19 Verlaufs zu erklären. (6,7,23,46,112,122,150) Italien und Spanien haben sehr hohe Vitamin-D-Mangelraten. (9,38,46,63,122,175) Nicht-westliche Einwanderer der ersten Generation, selbst in Ländern mit niedrigen Gesamtraten, haben oft einen Vitamin-D-Mangel. (176-178) Ein Vitamin-D-Mangel tritt besonders häufig bei älteren Menschen auf, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass die Synthese aus Sonnenlicht im Alter vermindert wird. (16,43,46,116,122,179–182) Eine von Natur aus melaninreiche Haut erhöht das Risiko eines Vitamin-D-Mangels, insbesondere in hohen Breitengraden. (10,46,112,116,122,122,148,181) Ein Mensch mit dunkler Haut benötigt bedeutend mehr Sonnenlicht, um denselben Vitamin D Spiegel zu erreichen, wie jemand mit heller Haut. (11) Ein niedrigerer 25(OH)D Spiegel wird mit Diabetes, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und COPD-Risiko in Verbindung gebracht. (16,22,43,46,183) Dialysepatienten leiden häufig an einem schweren Vitamin-D-Mangel. (184) Bis zu 50% der US-Patienten in Pflegeheimen und 75% der Heimpatienten generell haben gewöhnlich einen Vitamin-D-Mangel. (122,182,185)

Die geringe Sonneneinstrahlung in Großbritannien wurde in der Presse als Erklärung dafür angeführt, warum Beschäftigte des Gesundheitswesens mit natürlich melaninreicher Haut (meist Krankenschwestern und Ärzte) so besonders oft auf der Ehrentafel (für Covid Opfer) des Telegraphs vertreten sind. (186,187) Der einzige postnatale COVID-19-Todesfall im Vereinigten Königreich war der einer zuckerkranken pakistanischen Frau mit Vitamin-D-Mangel, die eine thromboembolische Komplikation erlitt. (188)

Es ist davon auszugehen, dass die derzeitigen verschärften Vorschriften zum "Zuhausebleiben" sowie die zunehmende Langeweile und der Stress zu einem Essverhalten führen, das die Adipositas und die damit verbundenen Komorbiditäten stärkt. (189) Da Vitamin D fettlöslich ist, haben fettleibige Personen einen erhöhten Tagesbedarf an Vitamin D und sind oft mangelhaft versorgt. (22,46,57,91,175,190,191) Darüber hinaus führt ein Vitamin-D-Mangel dazu, dass der Körper durch Erhöhung des Parathormonspiegels mehr Fett einlagert. (192) Adipositas ist ein wichtiger Risikofaktor für tödliche COVID-19-Komplikationen, insbesondere bei jüngeren Erwachsenen. (46,190) Ekiz, et al. stellten fest, dass eine Erhöhung der Vitamin-D-Spiegel es erleichtert, Gewicht zu verlieren, was das Risiko des einzelnen Menschen mindern könnte.

Vor kurzem unternommene Studien sowohl in Irland als auch der Schweiz ergaben, dass ältere Männer einem noch höheren für Vitamin-D-Mangel ausgesetzt sind als ältere Frauen. (72,124) Ein Vitamin-D-Mangel erhöht die Aktivität des X-chromosomal-gebundenen 'Renin-Angiotensin'-Systems (RAS) und macht Männer anfälliger für eine schlechte Regulierung des ACE2-Rezeptors und theoretisch auch für eine erhöhte COVID-19-Morbidität. (22,45,123,165,193,194) Obwohl Vitamin-D-Mangel bei schwerem COVID-19 nicht überall vorkommt, lässt sich jedes schädliche Symptom als Überreaktion des RAS erklären. (22,126,165,183)

3.4. Beweise, welche die Hypothesen untermauern, dass Vitamin-D-Mangel COVID-19 beeinflusst

Obwohl Daten aus randomisierten kontrollierten Studien besser sind, wird die Hypothese, dass Vitamin-D-Mangel einen wesentlichen Beitrag zum Risiko und Schweregrad von COVID-19 leistet, bereits durch zwanzig Analysen von Bevölkerungsdaten untermauert, und zwar durch Berichte über kausale Inferenzmodelle, vier Fallstudien/Fallreihen, eine prospektive Korrelationsstudie, eine Fallkontrollstudie, eine Kohorten-Beobachtungsstudie und zehn rückblickende Diagrammübersichten. Eine Bevölkerungsdatenanalyse und drei retrospektive Diagrammübersichten unterstützten die gegenteilige Ansicht. Eine Analyse der Bevölkerungsdaten, eine retrospektive Diagrammübersicht und die einzige systematische Übersicht waren neutral. Da wichtige Erkenntnisse nicht durch das bloße Aufzählen von Standpunkten erlangt werden, sondern vielmehr durch die Bewertung der Besonderheiten der Daten und der Stärke der Studiendesigns, sind alle 47 Studien hier und auf Tabelle A2 zusammengefasst.

3.4.1. Analysen von Bevölkerungsdaten

Bäcker stellte die Frage, ob Temperatur oder Strahlungsintensität die Geschwindigkeit` und den Grad der geografischen Ausbreitung von COVID-19 erklären könnten. (150) Jeder Ort mit über 2000 Fällen bis zum 15. März 2020 hatte eine Durchschnittstemperatur von 10°C oder weniger. (150) Und über einen längeren Zeitraum wiesen Standorte mit 4-Wochen-Durchschnittstemperaturen von unter 14°C bei 100 Fällen. Alle wiesen ein schnelleres Wachstum auf als jeder der wärmeren Standorte (p=0,0001). (150) Die gleiche Analyse mit Todesfällen anstelle von Krankheitsfällen ergab eine ähnliche negative Korrelation (p<0,02). (150) Finnland, Norwegen und Russland, welche nach dem 15. März alle 2000 Fälle erreichten, entsprachen jedoch nicht dem Muster, was zu einer Untersuchung des Einflusses von Sonnenlicht führte. (150) Tatsächlich ist die Korrelation mit Bestrahlungsstärke und Wolkendichte überzeugender (p<0,01). (150) Bäcker vermutet (mit Daten zur Untermauerung seiner Hypothese), dass eine erhöhte Bewölkungsdichte und Luftverschmutzung erklären könnten, warum in Korea in Daegu zehnmal so viele COVID-19 Fälle auftraten als im international vernetzten Seoul und in Italien in der Lombardei über zehnmal so viele Fälle wie im international vernetzten Latium (Rom). (150) Eine multivariate Regression ergab, dass der beste unabhängige Prädiktor für die Wachstumsraten von sowohl COVID-19-Fällen (p<0,001) wie auch Todesfällen (p<0,001) der durchschnittliche Zeit (die meisten direkten Sonnenstrahlen) war, wenn der Ort seinen hundertsten Fall erreichte. (150) Der Zenit, der sowohl mit der Bestrahlung (p<0,01) als auch mit der Temperatur (p<0,001) korreliert, erklärte die niedrigere Wachstumsrate in Finnland, Norwegen und Russland und trug in vollem Umfang zur Abweichung von beiden bei. (150) Es wurde kein Zusammenhang mit vermehrten Reisen oder Besuchen gefunden. (150) Bäcker kam zu dem Schluss, dass Sonnenlicht zu einer geringeren COVID-19-Übertragung führt, was wahrscheinlich sowohl ein direktes Ergebnis der Bestrahlung als auch einer erhöhten Vitamin D-Konzentration zurückzuführen ist. Aus diesem Grund scheint die Empfehlung, während der COVID-19-Pandemie zu Hause zu bleiben, anstatt Erholungsgebiete im Freien aufzusuchen, kontraproduktiv. (150)

Im Gegensatz dazu fanden Yao, et al. keinen Zusammenhang zwischen den Ansteckungsgungsraten von COVID-19 und der Temperatur oder UV-Strahlung in den 62 (von 224) Städten in China mit mindestens 50 Fällen auf dem Höhepunkt des Ausbruchs (10. Februar) und mindestens 10 verbleibenden Fällen am 9. März. (195) Die Autoren stellten jedoch fest, dass ihre Studie die Daten von Anfang Januar bis Anfang März 2020 untersuchte, einer Zeit, in der strenge Reisebeschränkungen eingeführt wurden, um die Übertragung von COVID-19 in China zu verhindern. (195,196) Es ist möglich, dass viele Städte, in denen das UV-Licht oder die Temperatur die Übertragung wirksam verringerten, aus der Studie gestrichen wurden, weil sie am 9. März nicht mehr das Minimum an 10 Fällen aufwiesen.

Zwei statistische Analysen von Gebieten in den USA befassten sich mit der Frage, ob die vielen COVID-19-Todesfälle bei Afroamerikanern durch das Einkommensniveau erklärt werden könnten. (11.197) Bäckers erste statistische Analyse aus 8 Städten und Bundesstaaten, die eine ethnische Aufschlüsselung der COVID-19-Opfer liefern, ergab, dass die Unterschiede in der ethnisch bedingten Sterblichkeitsraten in direktem Verhältnis zum verfügbaren Sonnenlicht abnehmen, wobei die COVID-19-Todesfälle unter Afroamerikanern in Detroit 193% höher sind als der Prozentsatz der afroamerikanishen Bevölkerung, jedoch in Florida nur 7% höher (Pearson -0,76, p<0,05). (11) Afroamerikaner machen 26% der Bevölkerung von Milwaukee County aus, jedoch die Hälfte der COVID-19-Fälle und 81% der Todesfälle. (11) Dies führte zu einer Untersuchung der Hypothese, dass nicht allein der sozioökonomische Status (niedrigeres Einkommen, Arbeitsplätze, die keine Zwischenräume zulassen) verantwortlich ist, sondern die Bestrahlungsstärke eine große Rolle bei den unverhältnismäßig hohen COVID-19-Morbiditäts- und Mortalitätsraten unter Afroamerikanern in den USA spielen könnte. (11) In Michigan, dem Bundesstaat mit der höchsten Rassendisparität bei den COVID-19-Todesfällen, ergab eine Analyse nach Bezirken, dass der Prozentsatz der Afroamerikaner, aber nicht etwa der Prozentsatz der über 65-Jährigen, das mittlere Einkommen, das mittelere Alter oder die Anzahl der Personen pro Haushalt signifikant (p<0,05) mit der COVID-19-Morbidität korrelierten. (11)

In ähnlicher Weise konzentrierten sich Li, et al. auf US-Landesbezirke mit mindestens 50 COVID-19 Fällen (661 Bezirke) und solche mit mindestens 10 Todesfällen (221 Bezirke), gruppierten sie in Quartile und verglichen die höchsten mit den niedrigsten. (197) Eine multivariate Analyse zeigte, dass der "Prozentanteil Afroamerikaner" die Erkrankungs- und Todesfälle in den Bezirken voraussagte, selbst nach Kontrolle anderer demografischer, sozioökonomischer und komorbider Faktoren. (197) Höhere Tagestemperaturen verringerten die Fallzahlen in den Bezirken, aber nicht die Sterblichkeitsrate. (197) Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass Vitamin-D-Mangel bei Afroamerikanern als "vereinheitlichende Theorie" die Ergebnisse erklären könne. (197)

Laird, et al. stellten die COVID-19-Mortalität pro Million Einwohner den durchschnittlichen 25(OH)D-Werten für zwölf europäische Länder gegenüber und fanden eine signifikante Korrelation (p=0,046). (38) Panarese und Shahini ordneten 108 Länder mit mindestens 100 COVID-19-Fällen am 2. April 2020 nach dem Breitengrad ein und zeigten auf, dass insgesamt die Todesfälle (pro Million) in den nördlichsten Ländern höher waren. (198) Im Anschluss an die Arbeiten von Panarese und Shahini verglichen Rhodes, et al. bis zum 15. April 2020 die 120 Länder mit mehr als 150 COVID-19-Fällen und stellten fest, dass die COVID-19-Mortalitätsraten mit dem Breitengrad korreliert waren (r=0,53, p<0,0001). (23) Rhodes, et al. verwendeten ein einfaches Streudiagramm, um zu veranschaulichen, dass die COVID-19-Mortalitätsraten pro Million Einwohner in Ländern mit Hauptstädten südlich von 35°N dramatisch niedriger waren, da dort die Sonneneinstrahlung in der Zeit unmittelbar vor der Pandemie die Aufrechterhaltung der Vitamin-D-Spiegel ermöglichte. (23)

Ilie, et al. berichteten über eine massgebliche Korrelation zwischen niedrigen durchschnittlichen Vitamin-D-Spiegeln in 20 europäischen Ländern sowohl bei COVID-19 Todesfällen/Millionen Einwohner (p=0,05) als auch COVID-19 Krankheitsfällen/Millionen Einwohner (p=0,050). (122) Kumar und Srivastava erhoben Einwände gegen die Studie von Ilie, et al., mit der Begründung, dass die Korrelation von den Medien übertrieben würde, die behaupteten, dass eine Vitamin D-Zugabe bei COVID-19 die Mortalitätsrate vielleicht um 50% senken könne. (199) Die Autoren äußerten sich besorgt darüber, dass diese übertriebene Behauptung tödliche Überdosierungen veranlassen könnte, und führten eine statistische Analyse der COVID-19-Fall- und Sterblichkeitsraten und der Lebenserwartung durch, wobei sie die Daten von Ilie, et al. anwandten. (122,199) Die Autoren stellten die Hypothese auf , dass die Kontrolle der Lebenserwartung den wahren Zusammenhang zwischen Vitamin D und den Infektions- und Sterblichkeitsraten von COVID-19 aufdecken würde, da der Vitamin-D-Mangel mit dem Alter zunimmt. (199) Die Forscher stellten fest, dass die Lebenserwartung die Mortalität und Fallzahl bei COVID-19 besser vorhersagt als der Vitamin D Spiegel. (199) Kumar und Srivastava forderten jedoch klinische Studien zur Vitamin-D-Supplementierung. (199)

Unter Berufung auf Ilie, et al. verglichen Singh, et al. Am 8. April und wieder am 12. Mai die durchschnittlichen 25(OH)D-Werte mit COVID-19-Krankheits- und Todesfällen pro Million Einwohner. in 20 Ländern. Die Bedeutung der inversen Korrelation zwischen Vitamin D und den Fallraten stieg von (r(20): -0,4435; R2 = 0,1967 (p=0,0501) im April auf r(20): -0,5504; R2 = 0,3029 (p=0,0119) im Mai. (200) Die Signifikanz des umgekehrtenVerhältnisses für die Sterberaten sank jedoch von r(20): -0,4378; R2 = 0,1917 (p=0,0535) auf r(20): -0,3935; R2 = 0,1549 (p=0,0860). (200) Singh, et al. erwähnten nicht die Möglichkeit, dass die Vitamin-D-Spiegel zwischen April und Mai mit zunehmender Sonneneinstrahlung anstiegen, was die Patienten möglicherweise vor dem "Zytokinsturm" schützte. (200)

Die viel umfangreichere, detailliertere und umfassendere Überprüfung der Daten aus 126 Ländern durch Notari und Torrieri ergab, dass die meisten der 24 identifizierten potenziellen Risikofaktoren für die Verbreitung von COVID-19, darunter Blutgruppe, Lebenserwartung und sogar Begrüßungsgewohnheiten, signifikant miteinander korrelierten. (201) Typ-I-Diabetes, die BCG-Impfung und die Vitamin-D-Spiegel waren die einzigen "fast unabhängigen Faktoren". (201) In der Untergruppe von 42 Ländern mit Vitamin-D-Werten und hohem BIP standen niedrigere Jahresdurchschnitts- Vitamin-D-Spiegel in direkter Beziehung zu einem erhöhten COVID-19-Risiko (p=0,006), wobei die Werte für die Jahreszeiten (März) eine noch größere Bedeutung hatten (p=0,002). (201)

Kara, et al. arbeiteten die Häufigkeit in der Bevölkerung eines Vitamin-D-Mangels (<20ng/ml) und schwerer Insuffizienz (<10ng/ml) im Vergleich zu den Gesamt-Todesfällen durch COVID-19 für die 40 weltweit am stärksten betroffenen Länder auf und fanden einen klaren Zusammenhang. (46) Regressionsanalysen zeigten einen quadratischen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Vitamin-D-Mangel und -Insuffizienz und den COVID-19-Fällen. (46) Ein Histogramm mit Regressionslinien veranschaulichte den Zusammenhang zwischen Breitengrad, Vitamin-D-Status der Bevölkerung und dem Länderrang (nach Fallzahlen). (46) Da sie feststellten, dass die Vitamin-D-Mangel Pandemie und die COVID-19 Pandemie in einem Zusammenhang stehen, stimmten sie mit Grant, et al. darin überein, dass sie eine Vitamin-D-Supplementierung (ohne erhöhten Kalziumgehalt) empfahlen und zu einer mit Vitamin D ergänzten Nahrung und einer erhöhten Sonneneinstrahlung (UVB) rieten. (46)

Braiman stellte fest, dass am 22. März 2020 zwar 10% der COVID-19-Fälle südlich vom Wendekreis des Krebses lebten, aber nur 1% der Todesfälle auf sie entfielen. (146) Alle drei Ausnahmen ließen sich durch den mittleren Vitamin-D-Spiegel der Bevölkerung erklären. (146) Die nordischen Länder haben Vitamin-D-Mangelraten unter 1% (wegen Ernährung oder Nahrungsergänzung) und beeindruckend niedrige COVID-19-Todesfallraten, mit Ausnahme von Schweden. (146,202) In Stockholm besteht ein schwerer Vitamin-D-Mangel unter heimatvertriebenen Somalis, die bei weniger als 1% der Bevölkerung 40% der COVID-19-Todesfälle erlitten haben. (7,178,203) Indonesien erstreckt sich über den Äquator, aber seine vorwiegend muslimischen Frauen weisen Vitamin-D-Spiegel auf, die nur halb so hoch sind wie die berüchtigt niedrigen Werte Italiens. (146) Die Verwendung von Sonnenschutzmitteln ist auf den Philippinen sehr beliebt, was möglicherweise für den hohen Vitamin-D-Mangel dort verantwortlich ist. (146) Braiman empfahl eine ethische Prüfung der Hypothese, dass die Ergebnisse von Vitamin D und COVID-19 miteinander zusammenhängen, indem die Supplementierung in Bevölkerungsgruppen mit Vitamin-D-Mangel gefördert und Veränderungen der Sterblichkeitsrate untersucht werden. (146)

Obwohl festgestellt wurde, dass Latinos und Afroamerikaner in New York City ein höheres Risiko für die COVID-19-Sterblichkeit haben, ist es schwierig, den Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit der Latinos in Bezug auf die Hautfarbe zu bestimmen (über 75% der Latinos identifizieren sich als Nicht-Weiße), da New York City keine ausreichend detaillierten Daten zur Verfügung stellt. (204) Im Gegensatz dazu schlüsselt Georgia die COVID-19-Daten sowohl nach Ethnizität als auch nach Hautfarbe auf. (204) Die COVID-19-Morbidität bei schwarzen Latinos war 123% höher als die Morbidität bei weißen Latinos (p<0,001), was die Hypothese des Forschers Bäcker, dass ein dunklerer Teint die Vorteile der Sonnenbestrahlung verringert, unterstützt. (204) Die COVID-19-Morbidität ist bei weißen Nicht-Latinos um 37% höher als bei weißen Latinos (p<0,0001), bei der nicht-Latino ursprünglichen Bevölkerung Amerikas 689% höher als bei ihren lateinamerikanischen Gegenübern (p<0,01), und es gab keine Fälle von COVID-19 bei Latino-Asiaten. (204) Latinos verbringen mehr Zeit im Freien als jede andere Ethnie, (85% mehr als Afroamerikaner). (204) Der Autor kam zu dem Schluss, dass die UV Bestrahlung dazu beizutragen scheint, eine COVID-1-Infektion zu verhindern. (204)

Länder mit einem höheren Verzehr von Vitamin D-reichem Seefisch oder Nahrungsergänzungsmitteln haben eine niedrigere COVID-19-Mortalitätsrate als ihre Nachbarländer. (182) Ältere Menschen, besonders in Pflegeheimen, in welchen 84 -93% der Bewohner in den USA Vitamin-D-Mangel aufweisen, haben das höchste Risiko für einen schweren COVID-19 Verlauf. (182) Bäcker und Mageswaran untersuchten Vitamin-D-Mangelraten bei älteren Frauen und COVID-19-Todesfälle vor dem 31. Mai in 32 Ländern und stellten fest, dass die Sterblichkeitsraten in Ländern mit hohem Vitamin-D-Mangel bis zu doppelt so hoch waren (p<0,04). (182) Sie stellten auch fest, dass die Falltodesraten in Ländern mit einem hohen Anteil farbiger Einwohner signifikant höher waren (p<0,026). (182) Unter Hinweis auf viele biologische Plausibilitätsargumente sowie auf Vitamin-D-Mangel und Unterschiede in der Hautfarbe bei Insuffizienz empfehlen die Autoren weitere Studien zur Prävention und Behandlung von COVID-19. (182)

Li, et al. verwendeten maschinelles Lernen, um logistische Modelle zur Vorhersage von Fallraten, Sterbe- und Todesfallraten in allen 50 Bundesstaaten und 154 Ländern zu erstellen, die am 15. Mai 2020 auf dem COVID-19-Dashboard von Johns Hopkins aufgeführt waren. Dabei wurde die gegenseitige Abhängigkeit der 57 Faktoren bewertet, welche LASSO als potenziell COVID-19-Ergebnisse beeinflussende Faktoren identifiziert hatte. (205) Unter ihren zahlreichen Ergebnissen stellten Li, et al. fest, dass eine höhere Vitamin-D-Zufuhr in der Bevölkerung ein unabhängiger Faktor bei geminderten COVID-19-Fällen ist. (205)

Kohlmeier führte eine Mendelsche Randomisierung durch, um die Wirkung des Breitengrads (ein Ersatz für den Vitamin D Spiegel) auf den Anteil der afroamerikanischen COVID-19-Todesfälle in den 22 berichterstattenden Staaten mit mehr als 15 afroamerikanischen Todesfällen bis zum 16. April 2020 zu testen. Dabei stellte er einen starken Zusammenhang (r=0,427) fest. (206) Eine Korrelationsanalyse ergab, dass die Sterblichkeitsraten in Staaten mit höheren Breitengraden signifikant höher waren (r=0,435, p=0,02). (206) Die höchsten Sterblichkeitsraten befanden sich ausschließlich in Staaten nahe an oder über 40° N, wo die UVB-Intensität im Winter und Frühjahr zu gering ist, um Vitamin D zu produzieren. (206) Die Überzahl an afroamerikanischenden Todesfällen war in Wisconsin 5,6-fach, in Florida dagegen 1,3-fach. (206)

Zusätzlich zu der vorgeschlagenen Beziehung zwischen Breitengrad und COVID-19 fügte Alipio die Tatsache hinzu, dass Ozon die ultraviolette B-Strahlung filtert, die der Körper zur Herstellung von Vitamin D benötigt. Weil er dies wusste, wertete er Daten aus allen 34 Ländern aus, wobei die Ozondaten vom April 2019 in einer frei zugänglichen Datenbank verfügbar waren. (207) Der Kendall-Rangkorrelationstest ergab, dass die Ozonkonzentration signifikant (p<0,001) positiv mit den COVID-19-Fällen korrelierte. Jedoch schienen Breitengrad und COVID-19-Fälle keinen Zusammenhang zu haben. (207)

Skutsch, et al. erkannten die Vorteile des Vergleichs von Städten innerhalb eines einzigen Landes mit unterschiedlichen UV-Strahlungshöhen- und Wettermustern, in Bezug auf z.B. beständige Richtlinien, kulturelle und genetische Faktoren, und führten eine mehrfache Regressionsanalyse von Daten aus 45 Städten in Mexiko durch, wobei sie die Steigerungsrate der kumulativen COVID-19-Fälle und Todesfälle verglichen. (208) Die Daten vom Januar wurden einbezogen, weil die Sterilisationswirkung von UV-Licht zwar sofort eintritt, die physiologische Vitamin D-Bildung jedoch der Auswirkung auf die Infektions- und Sterblichkeitsraten vorausgeht. (208) Skutsch, et al. fanden eine negative Beziehung zwischen der Übertragungsrate und der Höhenlage (r=-0,354, p=0,014), aber Temperatur, relative Luftfeuchtigkeit und Breitengrad waren unbedeutend. (208) Die UV-Werte im Januar korrelierten etwas stärker mit den Übertragungsraten (r=-0,369, p=0,014) als die UV-Werte während der Übertragungsperiode (r=-0,32, p=0,032), was die Hypothese stützt, dass der Einfluss der UV-Strahlung eher auf die Bildung von Vitamin D als auf eine sterilisierende Wirkung zurückzuführen ist. (208) Im Gegensatz dazu war die UV Strahlung nur am Rande mit Sterblichkeitsraten assoziiert. (208) Die Luftverschmutzung von Mexiko-Stadt könnte dies erklären. (208) Überraschenderweise waren Höhe und UV-Spiegel nicht signifikant miteinander verbunden, aber ihre kombinierte Wirkung machte 18% der unterschiedlichen Übertragungsrate aus (p=0,0062). (208) Daten für 834 Personen, die über 561 Gemeinden verstreut waren, zeigten, dass niedrigere Höhenlagen ein hochsignifikanter (r=-0,35, p=0,0005) Prädiktor für den Vitamin-D-Spiegel sind, möglicherweise beeinflusst durch die hohen UV-Lichtwerte in Küstenstädten und das kühlere Klima in höher gelegenen Städten, welches zu einer größeren Kleidungsdichte führt. (208)

Angesichts der Tatsache, dass alle fünf US-Bundesstaaten mit mehr als 5000 Todesfällen und vier der fünf Bundesstaaten mit mehr als 90.000 Fällen in Breitengraden über 37°N liegen, verwendeten Li et al. den Breitengrad als Indikator, um die Beziehung zwischen Sonnenlicht, Vitamin D und COVID-19-Fall- und Sterberaten pro 1.000.000 Einwohner auszuwerten. (209) Gesammelte Daten (von 22. Januar - 23. Mai 2020) zeigten, dass Staaten in Breitengraden über 37°N im Vergleich zu Staaten in niedrigeren Breitengraden signifikant höhere Fall- (702 vs. 255/100K) und Sterberaten (43 vs. 11 Todesfälle/100K) aufwiesen (p<0,001). (209) Die höheren Fallzahlen waren nicht auf höhere Testraten zurückzuführen. (209) Die Autoren legten Sonnenlicht und Vitamin D als Erklärung nahe und forderten Studien zur Bewertung des Einflusses von Vitamin D auf die Vorbeugung gegen COVID-19. (209)

In einer weniger detaillierten Studie bewerteten Marik, et al. die Falltodesraten für alle 50 US-Bundesstaaten und bereiteten die Ergebnisse kartographisch auf, um zu veranschaulichen, dass - mit Ausnahme von Bundesstaaten mit sehr geringer Bevölkerungsdichte und dem Staat Louisiana - die Falltodesraten mit zunehmendem Breitengrad zunahmen. (210) Die kumulative zusammenfassende Fallsterblichkeitsrate für Staaten über 40°N war deutlich höher als für Staaten unter 40°N (6, 0% vs. 3,5%, p<0,001). (210) Sie führten die Unterschiede auf die Linderung exzessiver Entzündungen durch Vitamin D zurück und befürworteten übliche Vitamin-D-Zusatzdosen und weitere Studien. (210)

Moozhipurath, et.al. erhielten UVB-Strahlungsdaten für 108 Tage (bis zum 8. Mai 2020) in den 152 Ländern mit mehr als 20 COVID-19-Fällen, angefangen mit der Zeit in der das Land mehr als 20 Fälle verzeichnete, wobei sie die Beziehung zwischen dem täglichen UV-Index (UVI - ein Surrogat für UVB), den COVID-19-Todesfällen und den COVID-19-Erkrankungsfällen analysierten und nach Wettervariablen, einschließlich der Ozonwerte, kontrollierten. (21) Der Anstieg des UVI war mit einem Rückgang der täglichen Anstiegsrate der kumulativen COVID-19-Todesfälle um 1,2% (p<0,01) und einem Rückgang der täglichen Wachstumsrate der kumulativen COVID-19-Toderaten um 1,0% (p<0,05) verbunden. (21) Die Autoren stellten fest, dass ihre Methoden zu sehr konservativen Schätzungen der Wirkung von UVB auf COVID-19-Todesfälle führten, und befürworteten eine "vernünftige" vermehrte Sonnenaussetzung, insbesondere für Menschen mit hohem Risiko für einen Vitamin-D-Mangel. (21)

Eine statistische Analyse von Davies, et al. ergab, dass Ausbrüche von COVID-19 mit hohen Sterblichkeitsraten ausschließlich oberhalb von 30°N auftraten, wobei das Verhältnis zwischen 30°N - 55°N und südlicheren Breitengraden 55:1 betrug. (63) Der Epidemie-Schweregrad-Index lag an 9 von 239 Orten über 2,5, alle oberhalb von 30°N. (63) Die nördlichen Ausreißer wiesen alle höhere Vitamin-D-Niveaus auf. Südliche Länder mit den schwersten Ausbrüchen (Philippinen und Brasilien) weisen einen hohen Vitamin-D-Mangel auf, und die Sterblichkeitsraten werden in den USA und im Vereinigten Königreich durch melaninreiche Haut verdoppelt. (63) Iran, wo aus religiösen Gründen Ganzkörperkleidung getragen wird und Vitamin-D-Mangel weit verbreitet ist, schnitt weit schlechter ab als Israel, dessen Vitamin-D-Mangel-relativ niedrig ist. (63)

3.4.2. Berichte zur Modellierung kausaler Inferenzen

Davies, et al. analysierten auch drei mögliche Grundursachen hinsichtlich ihres Einflusses auf die Ergebnisse von COVID-19 und ordneten die Faktoren in drei Kategorien an: Vitamin D-senkend, negativ beeinflusst durch niedriges Vitamin D oder Vitamin D-neutral. (63) Die für den Virus ungünstigen Umweltbedingungen und Umweltmaßnahmen (z.B. social distancing) verringern die Ausbreitung von COVID-19, beeinflussen jedoch nicht die Sterblichkeitsraten der Fälle. (63) Wenn man annimmt, dass Vitamin D eine "Zuschauer"-Variable ist (d.h. einfach ein Marker für einen schlechten Gesundheitszustand), würden die Sterblichkeitsraten am besten mit Vitamin D-neutralen Komorbiditäten korrelieren. (63) Die Autoren liefern eine detaillierte Analyse der bekannten COVID-19-Epidemiologie-, Breitengrad- und Umweltdaten. (63) Eine Tabelle veranschaulicht, dass 16 Vorhersagen des Kausalmodells genau mit den bekannten Fakten übereinstimmen, während 14 Vorhersagen des Bystander-Modells den Daten stark widersprechen und zwei weitere nicht unterstützt werden [Abbildung 3]. (63)

Annweiler, et al. verwendeten Hills Methodik zur Bestimmung der Kausalität, die besagt, dass die Hypothese, nach welcher Vitamin D Spiegel in einem kausalen Zusammenhang mit COVID-19-Ergebnissen stehe, umso stärker ist, je mehr der sieben Kriterien erfüllt werden. (211) Vitamin D erfüllte sechs der Kriterien und versagte nur in Bezug auf die Spezifizität (da der Vitamin-D-Mangel in der Allgemeinbevölkerung hoch ist). (211) Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Vitamin-D-Mangel mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Ursache für komplizierte COVID-19-Verläufe ist, und schlagen vor, dass diese Ergebnisse in Verbindung mit dem ausgezeichneten Sicherheitsprofil von Vitamin D und fehlenden anderen Behandlungen die Prüfung von Vitamin D als förderndende Behandlung und Prophylaxe für die Allgemeinbevölkerung befürworten. (211)

3.4.3. Fallstudien und Fallreihen, in denen Vitamin D erwähnt wird

Ahmed, et al. berichteten, dass eine COVID-19-positive schwangere Patientin mit diabetischer Ketoazidose, Vitamin-D-Mangel und einer Asthmaanamnese vier Tage nach der Extubation eine tödliche Thromboembolie bekam. (188) Horowitz, et al. berichteten über zwei COVID-19-Lungenentzündungspatienten mit Immun-Unterdrückung durch Borreliose, die auf wiederholte Dosen von Glutathion und eine Vielzahl anderer Medikamente und Heilmittel reagierten. (212) Die Anamnese eines der beiden Patienten bestätigte einen Vitamin-D-Mangel. (212) Bossoni, et al. berichteten über einen 72-jährigen an der Schilddrüse operierten COVID-19-positiven Patienten, bei dem plötzlich eine schwere Hypokalzämie auftrat. (213) Sein Nebenschilddrüsenspiegel war niedrig, und er hatte einen extremen Vitamin-D-Mangel (8ng/ml). (213) Bossoni, et al. stellten fest, dass Hausarrest den Vitamin-D-Mangel verschlimmern kann, wodurch das Risiko systemischer Infektionen und einer potenziell lebensbedrohlichenn Hypokalzämie steigt. (213)

Vitamin-D-Mangel ist in Indonesien weit verbreitet und betrifft 35,1% der älteren Frauen in Heimen und 23% der Gesamtbevölkerung. (214) Pinzon, et al. testeten zehn PCR-positive COVID-19-Patienten in Indonesien und stellten fest, dass bei neun von ihnen ein gravierender Vitamin-D-Mangel (25(OH)D <10ng/ml) und bei den übrigen Patienten ein beträchtlicher Mangel bestand (25(OH)D=20,5). (214) Da sie bei der Durchsicht der Literatur keinen klinischen Beweis für die Empfehlung der Gabe von Vitamin-D-Zusätzen zur Prävention oder Behandlung von COVID-19 fanden, forderten sie randomisierte kontrollierte Studien und verschreiben nun allen Patienten 2000 IE/Tag. (214)

3.4.4. Prospektive Korrelationsstudie, fallkontrollierte Umfrage und Kohortenbeobachtungsstudie

Vitamin-D-Mangel ist unter irischen Männern weit verbreitet (der durchschnittliche 25(OH)D Wert beträgt 18,8 ng/ml im Alter von 40 - 60 Jahren). (215) Faul, et al. untersuchten 25(OH)D bei 33 COVID-19 positiven kaukasischen Männern von über 40 Jahren, die im März 2020 in Irland-mit Atemversagen ohne Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder chronische Immunsuppressiva ins Krankenhaus eingeliefert wurden. (215) Die zwölf, die eine mechanische Beatmung benötigten (einschließlich aller vier Todesfälle), hatten mittlere 25(OH)D-Serumspiegel von 10,8 ng/ml, verglichen mit 16,4 ng/ml bei denjenigen, die nur Sauerstoff benötigten (p=0,03) (215). Patienten mit einem 25(OH)D-Wert von <12 ng/ml hatten einen Risikoquotient von 3,19 ein Beatmungsgerät zu benötigten (p=0,03). (215) Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass ein niedriger Vitamin-D-Wert entweder ein Marker für einen schlechten Gesundheitszustand ist oder gewisse entzündungsfördernde Veränderungen zulässt, die zu schwerem COVID-19 führen: "eine Idee, die eine weitere Untersuchung wert ist". (215)

Besorgt über die Auswirkungen von COVID-19 auf die in ihrer Gemeinde lebenden Parkinson-Patienten in der Lombardei, Italien, führten Fasano, et al. Telefon-Interviews mit 1486 Patienten und 1207 Fallkontrollen von Familienmitgliedern durch. (216) Die 105 Parkinson-Patienten mit COVID-19 unterschieden sich von den 92 Familienmitgliedern mit COVID-19 nur durch verminderte Atemnot (p=0,004) und verminderte Hospitalisierungsraten (p=0,018). (216) Die Autoren passten die Daten für die Altersunterschiede zwischen den Gruppen an, welche vermutlich auf aggressive Schutzmaßnahmen für ältere Menschen in der Region zurückzuführen sind. (216) Parkinson-, Bluthochdruck- und COPD-Medikamente beeinflussten die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von COVID-19 nicht, während eine Vitamin-D-Supplementierung schützend wirkte (p=0,048).

Tan, et al. verglichen die 26 einander folgenden Patienten, die 50 Jahre oder älter waren und bei der Aufnahme keinen Sauerstoff benötigten und unmittelbar vor Beginn einer täglichen oralen Kombination von 1000IE Vitamin D3, 150mg Magnesium und 500mcg Vitamin B12 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, mit den 17 danach eingelieferten Patienten, die die gleichen Kriterien erfüllten. Sie wollten feststellen, ob diese Ergänzungen den Unterstützungsbedarf änderten. (217) Nur einer der 9 Patienten, die innerhalb einer Woche nach Beginn der Symptome eine Ergänzung mit der obigen Kombination bekamen, benötigte Sauerstoff, und zwar innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Supplementierung. (217) Von den acht Patienten, die über eine Woche nach Einsetzen der Symptome eine Ergänzung bekamen, benötigte ein Patient innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Supplementierung Intensivpflege und drei Tage später Sauerstoff. (217) Bei den supplementierten Patienten war es weniger wahrscheinlich, dass sie Sauerstoff (17,6% vs. 61,5%, p=0,006) oder intensivmedizinische Versorgung (5,9% vs. 30,8%) benötigten. (217)

3.4.5. Retrospektive Diagrammbesprechungen zugunsten der Hypothese

Alipio führte eine Überprüfung der Tabelle durch und verwendete dabei unkenntlich gemachte Daten von 212 COVID-19 Patienten mit aufgezeichneten prä-COVID-19 25(OH)D-Werten aus drei Krankenhäusern in Südasien, in denen 25(OH)D anfänglich und wöchentlich getestet wurde. (41) Die 25(OH)D-Werte der einzelnen Personen schwankten während des Krankenhausaufenthalts nicht signifikant, was bestätigt, dass die Bekämpfung von COVID-19 an und für sich nicht zu einem Abbau von Vitamin D führt. (41) Der Vitamin-D-Status (3 Kategorien: >30ng/ml, 21-29ng/ml oder <20ng/ml) korrelierte signifikant und linear mit einem schwereren Verlauf der COVID-19-Erkrankung (vier Werte, die von früheren Forschern klar definiert wurden). (41) Bei jedem Anstieg der Standard-Abweichung im Serum 25(OH)D im Serum war die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei COVID-19 eher um einen leichten als um einen kritischen Fall handelte, fast 20-mal größer (OR=0,051, p<0,001). (41) [Abbildung 4].

Eine statistische Analyse von D'Avolio, et al., von Aufzeichnungen in der Datenbank einer Schweizer Klinik für 107 symptomatische Personen, die einen SARS-CoV-2-PCR-Test erhielten, ergab, dass die 27 PCR-positiven Patienten im Vergleich zu den testnegativen Probanden (24,6 ng/ml) signifikant weniger (p = 0,004) 25(OH)D (11,1ng/ml) aufwiesen. (124) PCR-positive Patienten waren zu 70,4% männlich, während nur 48,8% der PCR-negativen Patienten ähnlichen Alters männlich waren. (124) Unterschiede zwischen dem mittleren 25(OH)D Wert für 2019 gegenüber dem mittleren PCR-positiven Wert waren sowohl für Frauen (25,6ng/ml vs. 9,3ng/ml, p = 0,019) als auch für Männer (22,9ng/ml vs. 11,4ng/ml, p = 0,005) signifikant, jedoch nicht für PCR-negative Patienten beider Geschlechter [Abbildung 5]. (124)

Lau, et al. stellten fest, dass jeder einzige Intensivstation--Patient von unter 75 Jahren (von allen 20 COVID-19-Patienten mit registriertem 25(OH)D) in einem Krankenhaus in New Orleans eine Vitamin-D-Insuffizienz aufwies. (157) Elf von 13 Patienten auf der Intensivstation hatten Vitamin-D-Insuffizienz, wie auch 4 von 7 Patienten mit milderem COVID-19. (157) Sieben Patienten auf der Intensivstation hatten einen kritisch niedrigen 25(OH)D-Wert (<20ng/mL) und drei hatten Werte von unter 10ng/mL). (157) Die Patienten mit den niedrigsten 25(OH)D-Werten waren Afroamerikaner [Abbildung 6]. (157)

In Jakarta, Indonesien, sind die Krankenhäuser so konzipiert, dass die Patienten Sonnenlicht erhalten, und die Patienten zu Hause im Freien Sport treiben können. (218) In dieser Umgebung wurden die täglichen Sonnenminuten mit der Genesung der Patienten, den Todesraten und der Inzidenz verglichen. (218) Asary und Veruswati stellten fest, dass es keinen Zusammenhang zwischen Sonnenschein und Vorbeugung gab. Jedoch korrelierte die Geschwindigkeit der Genesung von COVID-19-Patienten auf bedeutende Art und Weise (Spearmans ρ = 0,05) mit sonnigeren Tagen. (218)

Sun, et al. führten eine retrospektive Analyse von 241 Patientenfällen in einem Krankenhaus in Wuhan, China, durch, wobei sie standardisierte Definitionen für einen milden, moderaten, schweren und kritischen COVID-19 Verlauf verwendeten. (219) Bei der Aufnahme waren 74,7% der Patienten hypokalzämisch. (219) Die Forscher stellten fest, dass Vitamin-D-Mangel Hypokalzämie verursachen kann, und fanden unter den 26 getesteten Patienten einen mittleren 25(OH)D Wert von 10,20ng/ml (schwerer Mangel); bei keinem der 26 Patienten war der Vitamin D Spiegel ausreichend. (219) Diese 26 Patienten wiesen schlechtere Werte für CRP (p<0,001), D-Dimer (p<0,001) und Parathormon (p=0,048) auf. (219) Die Kalziumspiegel korrelierten positiv mit 25(OH)D-Spiegeln (p = 0,004), und niedrigere Kalziumspiegel korrelierten linear mit niedrigeren SpO2-Spiegeln (p<0,001), höheren Komplikationsraten (p<0,001) und höheren 28-Tage-Mortalitätsraten (p<0,001). (219) Vitamin-D-Mangel und Hypoproteinämie waren mit einer erhöhten Sterblichkeit bei kritisch kranken Patienten verbunden. (219)

Cuñat, et al. stellten fest, dass Vitamin D, obwohl es für alle Intensivpatienten empfohlen wird, nur bei 17 der 226 auf einander folgenden COVID-19-Patienten getestet wurde, die in Spanien in ihr Krankenhaus eingewiesen wurden. (220) Alle 17 hatten einen Vitamin-D-Mangel (25(OH)D <20ng/ml), 13 hatten einen Spiegel von <12,5ng/ml und drei hatten einen Spiegel von <5ng/ml. (220) Von diesen 17 Patienten wiesen 35,2% eine Hypokalzämie und 64,7% eine Hypophosphatämie auf. (220) Die Inzidenz nosokomialer Infektionen war sehr hoch (76,5%). (220) Die Autoren stellten fest, dass ein Vitamin-D-Mangel für COVID-19-Patienten auf der Intensivstation besonders problematisch ist, da Vitamin D die pro-inflammatorischen Zytokine vermindert und die anti-inflammatorischen vermehrt. (220)

Raharusuna, et al. nahmen eine retrospektive Analyse der Krankenakten von 780 hospitalisierten testbestätigten COVID-19-Patienten in Indonesien vor. (47) Nach der Kontrolle von Alter, Geschlecht und Komorbidität waren sowohl ein mäßiger (Odds Ratio 7,63) als auch ein schwerer Vitamin-D-Mangel (Odds Ratio 10,12) signifikant mit der COVID-19-Sterblichkeitsrate verbunden (jeweils p<0,001). (47) Die Mortalität betrug 4,1% bei Patienten mit normalem 25(OH)D, 87,8% mit Insuffizienz und 98,9% mit Mangel. (47)

In Indien führten Glicio, et al. eine statistische Analyse der Daten von 176 COVID-19 Patienten die 60 Jahre oder älter waren, in zwei medizinischen Zentren für tertiäre Versorgung durch, deren medizinische Aufzeichnungen, den Body-Mass-Index (BMI), das Geschlecht, Komorbiditäten, klinische Merkmale sowie auch den 25(OH)D Spiegel vor der Krankenhaus-Einweisung erhielten. (48) Über 80% der Patienten hatten einen unzureichenden oder mangelhaften Vitamin D Status, und von diesen waren 72% männlich. (48) Unzureichendes 25(OH)D war stark mit chronischer Nierenerkrankung, Bluthochdruck und Diabetes verbunden. (48) Die Vitamin-D-Spiegel waren bei älteren Patienten (der älteste Patient war 85 Jahre alt) niedriger, mit einer linearen Verteilung. (48) Ein unzureichender 25(OH)D Spiegel wurde bei 45% der 24 Patienten mit leichtem COVID-19 im Vergleich zu 86% der 131 Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf gefunden. (48) Mit zunehmendem Alter korrelierten die Vitamin-D-Spiegel linear mit dem Schweregrad des Krankheitsverlaufs, wobei Patienten im Alter von über 70 Jahren nur dann unter schwerem COVID-19 litten, wenn sie keine ausreichende Zugabe an Vitamin D erhielten. (48) Im Gegensatz zu adipösen Patienten neigten Patienten mit gesundem BMI nur dann zu schwerem COVID-19, wenn sie einen Vitamin-D-Mangel aufwiesen (ebenfalls eine lineare Korrelation) [Abbildung 7]. (48)

De Smet, et al. stellten in ihrem Gebiet in Belgien einen endemischen Vitamin-D-Mangel fest, wobei Männer niedrigere Durchschnittswerte aufwiesen als Frauen, außer im Sommer (p<0,05). (221) Kinder unter 18 Jahren wiesen geringere Mangelraten auf (p<0,05). (221) Beim Vergleich von 186 aufeinander folgenden testpositiven COVID-19-Patienten (109 männlich) mit den 2717 konsekutiven altersgleichen Kontrollen, deren 25(OH)D in der gleichen Jahreszeit 2019 getestet wurde, stellten sie fest, dass ein Vitamin-D-Mangel bei den Kontrollpatienten zwar auftrat (45,2%), aber signifikant (p<0,05) häufiger bei den hospitalisierten COVID-19-Patienten (58,6%) gefunden wurde. (221) Der Mittelwert 25(OH)D für COVID-19-Patienten betrug 18,6 ng/ml, verglichen mit 21,5 ng/ml bei den Kontrollen (p=0,0016). (221) Bei männlichen Patienten war die Wahrscheinlichkeit eines Mangels höher als bei Kontrollpatienten (67,0% vs. 49,2%, p=0,0006). (221) Vitamin-D-Mangel war bei Männern stark mit einer schwereren COVID-19-Pneumonie assoziiert (55,2% mit Stadium 1, 66,7% mit Stadium 2 und 74% mit Stadium 3, p=0,001), jedoch nicht bei Frauen. (221) Vitamin D blieb bei Frauen in allen Stadien von COVID-19 gleich, was darauf hindeutet, dass die Krankheit selbst kein Vitamin D verbraucht. (221) Die Autoren argumentieren, dass ihre Daten insgesamt eine kausale Rolle für den Vitamin-D-Mangel bei COVID-19 unterstützen.

Meltzer, et al. analysierten Daten von COVID-19-positiven Patienten ihrer US-Einrichtung mit in der Studie EPIC dokumentierten 25(OH)D-Spiegeln innerhalb der letzten zwei Jahre, um festzustellen, ob ein Mangel die COVID-19-Inzidenz erhöht. (222) Die Daten für die letzten 25(OH)D und die Behandlung (Dosis und Zeitspanne) führten zu vier Kategorien: 1) wahrscheinlich immer noch mangelhaft, 2) wahrscheinlich ausreichend, 3) wahrscheinlich mangelhaft, aber seit den Tests verbessert, und 4) unsicherer Status. (222) Bekannte Risikofaktoren und Faktoren, die die Vitamin-D-Aktivierung beeinflussen, wurden ausgewertet. (222) Eine multivariate Analyse ergab, dass von den Patienten mit ermittelten 25(OH)D-Spiegeln innerhalb des Vorjahres diejenigen, die wahrscheinlich immer noch defizitär waren (Kategorie 1), mit höherer Wahrscheinlichkeit (RR=1,77, p<0,02) positiv auf COVID-19 getestet wurden als diejenigen, die wahrscheinlich ausreichend Vitamin D erhielten (Kategorie 2). (222) Fortgeschrittenes Alter, nicht-hellhäutige Ethnizität und Immunsuppression waren die einzigen anderen Faktoren, die mit einem positiven Test auf COVID-19 assoziiert waren. (222) Bluthochdruck, Adipositas und Diabetes waren keine Vitamin D Kovariablen. (222) Vitamin-D-Mangel war mit der Art der Supplementierung und der Dosis (p<0,01) assoziiert, es sei denn, die relativ wenigen Patienten, die 2000 IE oder mehr Vitamin D3 erhielten, wurden ausgelassen (was darauf hinweist, dass niedrigere Dosen, sowohl von D2 als auch von Calcitriol den Mangel nicht verbesserten). (222) Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die relativ niedrigen Dosen von Vitamin D, die gewöhnlich zur Behebung eines Mangels in ihrer Einrichtung verabreicht werden, den scheinbaren Nutzen einer Supplementierung auf die COVID-19-Raten verringerten, und dass eine Gabe von 4000-5000 IE/Tag zur Vorbeugung gegen COVID-19 indiziert sein könnte. (222)

3.4.6. Retrospektive Diagrammüberprüfungen, die neutral sind oder der Hypothese stark widersprechen

Fox und Sizemore werteten die elektronischen Gesundheitsakten von über 15.000.000 Patienten der Studie EPIC in 26 US-Bundesstaaten aus und fanden 28.185 Patienten mit einem dokumentiertem 25(OH)D Vitamin D (davon hatten 86% einen Vitamin D Mangel) und einem dokumentierten COVID-19-Test. (85) Es wurde kein Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel (welcher von dem jeweiligen Labor definiert wurde) und COVID-19-Raten, Krankenhausaufenthalten oder Todesfällen festgestellt. (85) Im Gegensatz zur Studie von Meltzer, et al. wurden hier keine Datumsgrenzen für die Tests festgelegt; die Autoren stellten fest, dass Vitamin-D-Spiegel in der Regel zur Bestätigung eines vermuteten Mangels bestimmt werden. (85) Die Autoren sahen dies als Einschränkung an und empfahlen die Durchführung von zukünftigen Studien, die Patienten mit normalen Vitamin-D-Spiegeln einschlossen, sowie Studien zur Beurteilung der Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Prävention oder Behandlung von COVID-19. (85)

Hastie, et al. werteten die Daten der 1474 Teilnehmer einer britischen Biobank-Studie, deren COVID-19-Testergebnisse ihnen zur Verfügung standen, aus. (10) Anstatt die 1025 PCR-negativen Teilnehmer mit den 449 PCR-positiven Patienten zu vergleichen, wurden alle in der 348.598 Personen umfassenden Datenbank ohne ein PCR-positives Testergebnis als negativ angenommen. (10) Die vor 10-14 Jahren erhaltenen 25(OH)D-Werte waren bei dunkelhäutigen Patienten und US-Südasiaten signifikant niedriger. (10) Die dunkelhäutige oder südasiatische Ethnizität war ebenfalls stark (p < 0,001) mit einer bestätigten COVID-19-Infektion assoziiert. (10) Der mittlere 25(OH)D Wert war bei Personen mit bestätigter COVID-19-Infektion signifikant niedriger (p = 0,013), und durch eine univariable Analyse prognostizierte der 25(OH)D Spiegel die Wahrscheinlichkeit einer Infektion. (10) Im Gegensatz dazu ergab die multivariate Analyse nicht, dass 25(OH)D signifikant war. (10) Im Gegensatz zu den meisten anderen Studien zu COVID-19 fanden die Autoren keinen Zusammenhang zwischen Diabetes oder Bluthochdruck und dem COVJD-19-Risiko, was die Besorgnis hervorruft, dass wichtige Variablen in ihrer Studie nicht berücksichtigt wurden. (10,84)

Eine weitere Überprüfung anhand von Daten aus den Jahren 2006 - 2010 aus der britischen Biobank wurde von Darling, et al. durchgeführt. Sie verglichen den Vitamin-D-Status, BMI, ethnische Zugehörigkeit und Lebensstilfaktoren von 580 COVID-19 -positiven Fällen (einschließlich ambulanter Patienten) mit 723 Negativkontrollen ähnlichen Alters. (76) Die 25(OH)D-Spiegel waren bei adipösen Patienten um 3,6ng/ml niedriger (p<0,001) und bei Patienten, deren Ethnizität nicht weiß war, um 6,4ng/ml niedriger (p<0,001). (76) Das COVID-19-Risiko war bei Nichtrauchern, Londonern, Männern und nicht-hellhäutigen Studienteilnehmern erhöht. (76) Nach Ausklammerung von Übergewicht und Adipositas (der Faktor mit dem höchsten Wahrscheinlichkeits-Ratio) und nach Gruppierung der Teilnehmerdaten in Quartile anstelle von Einzeldaten konnte der 25(OH)D Spiegel das COVID-19-Risiko nicht unabhängig vorhersagen. (76)

Raisi-Estabragh, et al. führten eine dritte multivariate Analyse der britischen Biobank-Teilnehmer durch, darunter alle 4510 Patienten, die vom 16. März bis zum 18. Mai 2020 positive (1326) oder negative (3184) COVID-19-Tests hatten und fast alle im Krankenhaus behandelt wurden. (77) Die Forscher verwendeten die Basisdaten von vor 10-14 Jahren für Alter, Geschlecht, Townsend Armuts-Index, BMI und 25(OH)D-Werte, wobei die 25(OH)D-Werte an die Jahreszeit und Ethnizität angepasst wurden. (77) Im Vergleich zu den 497.996 ungetesteten Teilnehmern der britischen Biobank-Studie waren Männer und nicht-weiße ethnische Gruppen in der Testgruppe überrepräsentiert, wobei die Wahrscheinlichkeit, dass dunkelhäutige ethnische Gruppen positiv getestet wurden, 3,5-mal so hoch war wie in der ungetesteten Kohorte. (77) Männer und hellhäutige Ethnien hatten höhere durchschnittliche 25(OH)D-Werte als Frauen und nicht-weiße Ethnien. (77) Die unabhängige Auswertung der Daten von Männern und Frauen ergab, dass die statistische Signifikanz bei Männern nur für die nicht-weiße Ethnie, einen höheren Townsend Armutsindex und einen höheren BMI erreicht wurde. (77) Zusätzlich zu diesen drei Faktoren standen bei Frauen niedrigere 25(OH)D Werte, viele Menschen auf engem Raum und größere Risikobereitschaft in einem statistisch signifikanten Zusammenhang mit einem positiven COVID-19-Test. (77) Anstatt eine multivariate Analyse aller möglichen Einflüsse auf eine COVID-19-Infektion durchzuführen, gruppierten Raisi-Estabragh, et al. die Aussetzungen, wobei sie jede Gruppe nach Geschlecht, Alter und ethnischer Zugehörigkeit testeten und keinen signifikanten Zusammenhang zwischen diesen drei Faktoren, den jahreszeits- und ethnisch angepassten 25(OH)D-Werten und dem positiven COVID-19-Status fanden. (77) Die Forscher fanden das Verhltnis zwischen 25(OH)D-Werten und dem COVID-19-Status durch ethnische Zugehörigkeit und BMI durcheinander gebracht. (77) Die mittleren 25(OH)D-Werte sowohl für COVID-19-negativ (14,18ng/ml) als auch für COVID-19-positiv (13,55ng/ml) waren bei Patienten, die hauptsächlich im Krankenhaus behandelt wurden, extrem niedrig. (77)

3.4.7. Schnelle systematische Übersicht und Meta-Analyse mit einem ökologischen Ansatz

Ghasemian, et al. führten eine formelle systematische Überprüfung von neun Studien durch, wobei sechs Studien in eine Meta-Analyse eingingen, und fügten ihre eigene Bewertung der Korrelation zwischen dem globalen Vitamin-D-Status und der Genesung nach einer COVID-19 Infektion und der Mortalität hinzu. (70) Die Meta-Analyse ergab, dass 46,5% der COVID-19-Patienten einen Vitamin-D-Mangel und weitere 43,3% eine Vitamin-D-Insuffizienz aufwiesen. (70) Obwohl ihre grundlegende Bewertrung von 51 Ländern keine signifikante Korrelation zwischen dem Vitamin-D-Status der Bevölkerung und den Genesungs- oder Mortalitätsraten ergab, stützten sowohl die Mortalitäts- als auch die Genesungsraten unter Berücksichtigung des Breitengrades die Vitamin-D-Hypothese nur schwach. (70) Die Forscher empfahlen die Durchführung von großen randomisierten klinischen Studien mit Vitamin D während des "Zeitalters der COVID-19". (70)

4. COVID-19-Besondere Empfehlungen von Fachleuten

Obwohl einige wenige Autoren nur Sonnenschein oder 400 IE/Tag empfahlen, sprach sich keiner von ihnen nachdrücklich gegen eine Vitamin-D-Ergänzung während der Pandemie aus. Im Extremfall empfahlen einige Forscher hohe Bolusdosen von Vitamin D oder die Korrektur eines Mangels, vor allem für Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde. Andere empfahlen nur die Dosis Vitamin D, die zur Erhaltung der Knochengesundheit erforderlich ist (200-400 IE/Tag). (28, 29, 73, 91, 108, 160, 169, 223-230) Weitere Autoren empfehlen Vitamin-D-Zugaben zur Stärkung des Immunsystems von Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde. (2, 49, 69, 71, 74, 75, 118, 120, 125, 230–233) Die meisten Autoren empfehlen jedoch eine weit verbreitete tägliche Vitamin-D-Supplementierung (meistens mit 1000 - 5000 IE pro Tag), um einen schweren COVID-19 Verlauf zu verhindern und zu verringern, zumindest bis die Pandemie abklingt. (1, 9, 26, 39, 46, 48, 50, 64, 65, 107, 109, 113, 114, 116, 121, 124, 127, 165, 171, 172, 178, 190, 192, 197, 198, 210, 214, 219, 222, 234–248) [Abbildung 8]

Obwohl Vitamin D-Toxizität extrem selten ist, wird angesichts der jüngsten Welle von Chloroquin-Überdosierungen und der Panik vor COVID-19 empfohlen, die Öffentlichkeit unter anderem davor zu warnen, dass eine übermäßig künstliche Supplementierung zu ernsthaften Schäden führen kann. (94.225.250.251) Suresh bemerkte, dass in Indien der Vitamin-D-Mangel zum großen Teil auf einen Kalziummangel zurückzuführen ist, der daher ebenfalls behoben werden muss. (235)

Die Reaktion im Serum auf eine Vitamin-D-Supplementierung ist von Person zu Person sehr unterschiedlich, was dazu führt, dass höhere Dosen empfohlen werden, als die US-amerikanischen RDA (empfohlene Tagesdosis). (39,42) Das amerikanische National Institutes of Health (NIH) gibt an, dass Vitamin-D-Supplementierung von bis zu 5000 IE/Tag keine Toxizität erzeugt hat, was zu einer empfohlenen Höchstzufuhr für Personen ab 9 Jahren von 4000 IE (100 mcg)/Tag führt. (125.251) Obwohl die USRDA für Vitamin D 600-800 IE/Tag beträgt,

empfehlen die Endocrine Society und viele andere Fachleute 1000-2000 IE/Tag (weithin verfügbare Dosierungen). (43,64,65,251) In einem umfassenden Artikel über die Optimierung der Ernährung zum Schutz vor COVID-19 wird Erwachsenen in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der US National Academy of Medicine ausdrücklich empfohlen, zusätzliche 2000 IE/Tag Vitamin D einzunehmen. (50, 252) Der Konsens unter den hier rezensierten Autoren scheint bei 2000 IE/Tag für die gesamte jugendliche und erwachsene Bevölkerung zu liegen.

5. Diskussion

Vor unseren modernen Zeiten hatten Menschen, die in hohen Breitengraden lebten, von April bis Oktober ein viel größeres Nahrungsangebot, was zu einer Gewichtszunahme führte. (253) Überschüssiges Vitamin D durch Sonneneinstrahlung wurde im angesammelten Fett gespeichert. (21.206) Gewichtsabnahme in relativ dunklen, nahrungsknappen Wintern setzte dieses überschüssige Vitamin D frei und bewahrte die Immunfunktion. (21,206) In den heutigen Zeiten gibt es das ganze Jahr über reichlich Nahrung, was zu einer Gewichtszunahme durch verminderte Bewegung im Winter führt. (253) Ohne eine mit der Gewichtsabnahme verbundene Vitamin-D-Freisetzung kann sich bis zum Frühjahr ein gefährlich niedriger 25(OH)D-Wert entwickeln, und fettleibige Menschen, ältere Menschen, Menschen mit angeborener melaninreicher Haut, die außerhalb der Tropen leben, und alle, die sich nicht in der Sonne aufhalten, sind das ganze Jahr über gefährdet. (206)

Sonnenschutzmittel mit einem Faktor von nur 15 SPF senken die Vitamin D-Produktion in der Haut um 99%. (206) Studien zeigen, dass eine nicht brennende Sonnenaussetzung den Vitamin-D-Spiegel erhöht und vor Melanomen schützen kann. (51) In tropischen Gebieten mit wohlhabenderer Bevölkerung kann das sich die Sonneneinstrahlung im Sommer wegen einer Vorliebe für Klimaanlagen abnehmen. (254) Wenn man nicht infizierte Menschen, einschließlich Obdachlose, zum Aufenthalt in geschlossenen Räumen ermuntert, könnte dies zu einem Anstieg der COVID-19-Todesfälle führen, indem die Vitamin-D-Mangelraten steigen. Im Gegensatz dazu kann die Förderung der Gewichtsabnahme durch vermehrte Bewegung und strukturierte Programme dazu dienen, den Vitamin-D-Spiegel zu verbessern. (206) Studien zeigen, dass Bewegung den Vitamin-D-Spiegel im Serum erhöht, selbst wenn man sich in geschlossenen Räumen aufhält, möglicherweise durch Freisetzung von im Fett gespeichertem Vitamin D. (255)

6. Schlussfolgerung

Die 141 Artikel [Tabelle A1], die in erster Linie biologische Plausibilitätsbeweise präsentieren, unterstützen mit überwältigender Mehrheit die Behauptungen, dass ein ausreichender Vitamin-D-Level die Resistenz gegen Virusinfektionen erhöht und dazu beiträgt, jedes Symptom einer schweren oder tödlichen COVID-19 Erkrankung zu mindern. Sie zeigen, dass Vitamin-D-Mangel auch jeden wichtigen Risikofaktor erklären kann, einschließlich des Rätsels, warum Kinder relativ geschützt scheinen und warum Männer, ältere Menschen und Menschen mit angeborener melaninreicher Haut besonders anfällig sind.

Die hier zusammengefassten 47 Studien [Tabelle A2] zeigen, dass ein Vitamin-D-Mangel die geografischen Unterschiede bei den COVID-19-Fall- und Sterblichkeitsraten erklärt. Sie liefern eine überwältigende Korrelation für die Hypothese und auch eine kausale Evidenz. In sechzehn Studien (11, 21, 38, 47, 63, 122, 127, 146, 150, 182, 197, 206, 209-211, 219) wurde die Mortalität von COVID-19 durch Vitamin D vorhergesagt, und in siebzehn Studien sagten der Vitamin-D-Spiegel oder die Sonneneinstrahlung das Auftreten von COVID-19 vorher. (46, 122, 124, 150, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207–209, 211, 216, 221, 222). Sowohl Studien zur Kausalmodellierung als auch die acht Diagrammübersichten zeigten, dass ein niedrigerer 25(OH)D Wert linear mit schwerwiegenderen COVID-19-Verläufen assoziiert war. (41, 47, 48, 63, 157, 211, 215, 217, 219, 221)

Keiner der vier Einwände gegen die Empfehlung von überall erhältlichen Vitamin-D-Präparaten wird durch die Evidenz befürwortet. Die ausgiebige Literaturrecherche fand keinen Vitamin-D-Befürworter, der meinte, dass COVID-19 durch Supplementatierung vollständig vernichtet werden könnte. Anstatt zu übertreiben, legen sie überzeugende Beweise dafür vor, dass ein Vitamin-D-Mangel ein Faktor ist, der das Risiko einer COVID-19-Infektion und-Weiterentwicklung erhöht. Obwohl Überdosierungen theoretisch möglich sind, sind sie höchst unwahrscheinlich. Die einvernehmlich empfohlene Dosis, nämlich 2000 IE/Tag für Erwachsene, ist 1/20 der Menge, die über viele Monate hinweg eingenommen werden muss, um eine Toxizität zu riskieren. (39,88,91,92) Die Evidenz deutet stark darauf hin, dass Vitamin-D-Mangel ein leicht behebbarer Risikofaktor ist, und seine Korrektur potenziell lebensrettend ist. Die Unterdrückung dieser Evidenz aus Angst, die Öffentlichkeit könnte glauben, dass Nahrungsergänzungsmittel sie gegen COVID-19 "immun" machen, ist nicht nur elitär, sondern steht auch im Widerspruch zu den bestehenden Ansätzen der öffentlichen Politik. Viele Eindämmungsstrategien werden veröffentlicht. Keine dieser Strategien wird als immunitätsverleihend angesehen.

Diese, straffe, aber umfassende Überprüfung der Evidenz ergab, dass trotz des fast vollständigen Fehlens offizieller Regierungsrichtlinien, Vitamin-D-Zusätze für die potentielle Senkung des Risikos und des Schweregrades von COVID-19 zu empfehlen, die Befürwortung einer Korrektur und Prävention von Vitamin-D-Mangel unter Klinikpersonal und Forschern durch eine tägliche Vitamin-D-Supplementierung während der COVID-19-Pandemie weltweit sehr groß ist. Die Evidenz unterstützt die Empfehlung, täglich 2000 IE (50 mcg) Vitamin D für gefährdete Jugendliche und Erwachsene zu verabreichen, was weit innerhalb sicherer Grenzen liegt und die COVID-19-Todesfälle drastisch verringern könnte.

7. Vorbehaltsklausel

Viele der in dieser Übersicht enthaltenen Artikel und Studien waren Vorabdrucke oder wurden in Eile veröffentlicht. Die Studienbeschreibungen waren oft zu kurz für eine kritische Beurteilung der Studienplanung. Definitionen von Variablen, wie Hautfarbe und ethnische Zugehörigkeit wurden oft ausgelassen. Viele Forscher veröffentlichten ihre Daten nicht, obwohl einige von ihnen Korrekturen oder Klarstellungen per E-Mail verschickten. Obwohl die Autorin mit Entzündungen und Zytokinen aus ihrer Arbeit an chronischen Wunden und mit der Epidemiologie aus ihrer Arbeit bei der Gesundheitsausbildung in Entwicklungsländern vertraut ist, ist sie keine Endokrinologin oder Epidemiologin. Die Einzelverfasserschaft könnte auch als Nachteil gelten.

8. Weiteres

8.1. Interessenkonflikt

LB ist bei der Ferris Mfg. Corp, Hersteller von PolyMem-Verbänden, angestellt und erklärt, dass dies Forschungsprojekt ohne jegliche kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten. Es wurde keine besondere Finanzierung erhalten.

8.2. Autorenbeiträge

Dieser Artikel ist das alleinige Werk der Autorin, Linda L. Benskin, die ihn zur Veröffentlichung freigegeben hat.

8.3. Erklärungen zur Datenverfügbarkeit

Alle bei der Literatursuche gefundenen Veröffentlichungen sind in den Tabellen A1 und A2 zusammengefasst. Die Debatte im Irish Medical Journal ist im Anhang zusammengefasst. Dieses Zusatzmaterial ist online zu finden.

8.4. Danksagungen

Die Autorin dankt ihrem wissenschaftlichen Mitarbeiter Richard Benskin, der ihr unschätzbare redaktionelle Hilfe leistete, John Newton, dessen Ermutigung zu dieser Rezension führte, ihrem Arbeitgeber Ferris Mfg. Corp., den Herstellern von PolyMem, der ihr großzügig die Zeit zur Verfügung stellte, die Literaturrecherche durchzuführen und diese Rezension zu schreiben, und Übersetzer Christiane Gebest, Hilja Gebest, Ingrid Lansford, und Mark Luckstead.

8.5. Anmerkungen der Autorin

Linda Benskin ist eine unabhängige Forschungskrankenschwester, die sich für die Verbesserung der Evidenzbasis für Dorfgesundheitshelfer in abgelegenen und Konfliktgebieten tropischer Entwicklungsländer einsetzt, in denen es keine medizinischen Fachkräfte gibt. Durch ihre Forschung darüber, wie Schmerzen und Entzündungen die Wundheilung beeinflussen, ist sie mit der Pathophysiologie von Zytokinen grundlegend vertraut. Dr. Benskins klinische Forschungsstudie über improvisierte Wundauflagen wurde durch die Reisebeschränkungen von COVID-19 vorübergehend aufgeschoben. Linda Benskin ist auch die Kontaktperson für klinische Forschung, Ausbildung und Wohltätigkeit für Ferris Mfg. (Hersteller von PolyMem-Verbänden).

8.6. Abkürzungen

25(OH)D = Serum-Vitamin-D-Spiegel

BCG Impfung = bacille Calmette-Guerin Impfung (gegen Tuberkulose)

BIP = Bruttoinlandsprodukt

BMI = Body Mass Index

CRP = C-reaktiven Protein

LASSO = Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (statistische Regressionsverfahren)

PCR = Polymerase Chain Reaction

RAS = Renin-Angiotensin-System

RCT = Randomisierte kontrollierte Studie

UV = ultraviolett (Licht)

UVI = Index des ultravioletten Lichts